地中海饮食通过重塑肠道菌群-肝脏代谢轴改善代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）的机制研究

本研究通过多组学整合分析揭示地中海饮食（MD）对代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）小鼠模型的干预机制。高脂饮食诱导的MASLD小鼠表现出肝脏脂质沉积、炎症因子（IL-6/TNF-α）升高及肠道菌群紊乱（如Alistipes增加/Prevotella减少）。MD干预显著改善糖脂代谢（降低TC/TG/ALT/AST）、减轻肝脂肪变性，并通过富集有益菌（Prevotella/Muribaculum）和调节短链脂肪酸（SCFAs/BCFAs）平衡发挥协同治疗作用，为MASLD的精准营养干预提供理论依据。

　　

研究背景与疾病定义

代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）作为全球最常见的慢性肝病，其核心病理特征为肝脏脂肪含量超过5%并伴随至少一项代谢异常（如肥胖或胰岛素抵抗）。2023年国际肝脏研究学会（AASLD/EASL/ALEH）发布的德尔菲共识声明正式用MASLD取代了非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和代谢相关脂肪肝病（MAFLD）的术语，强调其与代谢综合征的紧密关联。流行病学数据显示，全球约38%的成人及7-14%的青少年受累，疾病谱涵盖单纯性脂肪变（MASL）、脂肪性肝炎（MASH）直至肝纤维化/肝癌（HCC）。

实验设计与模型建立

研究采用C57BL/6雄性小鼠，通过12周高脂饮食（60%脂肪）成功构建MASLD模型，表现为体重增长、内脏脂肪堆积、血清转氨酶（ALT/AST）及血脂（TC/TG/LDL-C）显著升高，肝脏组织学显示典型脂滴沉积和炎性浸润。建模后随机分为三组：持续高脂组（HF）、转普通饲料组（HF-NC）和地中海饮食干预组（HF-MD），进行18周饮食干预。MD配方含15%蛋白质、35%脂肪（以单不饱和脂肪酸为主）和50%复合碳水化合物，模拟人类MD的核心成分。

代谢与炎症改善效应

干预结果显示，MD组较HF组实现更显著的体重降低（>12%），并显著改善血脂谱：总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）分别下降37.2%和41.8%（p<0.01），效果优于普通饲料组。肝脏炎症标志物方面，MD使促炎因子IL-6和TNF-α水平降低52.3%与48.7%（p<0.001），且肝组织油红O染色显示脂质沉积减少70%以上。机制上，MD富含的ω-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）通过激活PPARα通路增强脂肪酸氧化，而多酚类物质（如羟基酪醇）则通过抑制TLR4/NF-κB信号通路减轻炎症反应。

肠道菌群重塑特征

宏基因组测序发现高脂饮食导致菌群α多样性（Chao1/Shannon指数）下降40%，致病菌Alistipes和Helicobacter丰度增加3-5倍，而有益菌Prevotella减少82%。MD干预后出现特异性菌群改变：

• 显著富集产短链脂肪酸菌：Prevotella（↑4.1倍）、Muribaculum（↑3.3倍）

• 抑制蛋白发酵菌：Alistipes（↓68%）、Mucispirillum（↓75%）

• 独特促进Barnesiella生长（仅MD组检出）

微生物代谢物调控

靶向代谢组学显示MD组粪便中保护性短链脂肪酸（SCFAs）谱显著改善：

• 乙酸/丙酸/丁酸总量增加2.4倍（p<0.01）

• 支链脂肪酸（BCFAs）异丁酸/异戊酸降低61%和57%（p<0.05）

  相关性分析揭示丙酸与肝酶ALT呈强负相关（r=-0.73，p<0.001），而异戊酸与炎症因子TNF-α正相关（r=0.68，p<0.01）。MD通过增加膳食纤维供给，推动微生物碳源发酵而非蛋白发酵，从而优化代谢产物平衡。

机制网络与转化意义

研究构建了"饮食-菌群-代谢"三维互作模型：MD通过三重机制协同改善MASLD：

1. 直接代谢调节：MUFA/PUFA改善肝脏脂质代谢

2. 菌群重构：富集SCFAs产生菌，抑制BCFAs生成菌

3. 代谢物介导：丙酸激活AMPK信号，丁酸增强肠道屏障功能

   该发现为临床推广MD作为MASLD一线营养干预提供了动物实验证据，尤其强调其对肠道微生态的精准调控价值。未来研究需结合人类队列验证菌群标志物（如Barnesiella）的预测价值，并探索个体化膳食配方优化策略。