综述：吲哚胺2,3-双加氧酶1在癌症免疫治疗中的应用：从小分子抑制到PROTAC介导的降解

这篇前沿综述系统梳理了IDO1（吲哚胺2,3-双加氧酶1）作为癌症免疫治疗靶点的研究进展，从传统小分子抑制剂（如epacadostat）的临床得失，到革命性蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术的突破性应用。文章特别强调IDO1通过色氨酸（Trp）耗竭和犬尿氨酸（Kyn）代谢双重机制介导免疫抑制，并深入解析了新一代PROTAC降解剂（如SPNpro、NU227326）在克服临床耐药方面的独特优势。

　　

2 IDO1作为癌症关键免疫代谢检查点

2.1 IDO1介导的肿瘤微环境免疫抑制

吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）通过其限速酶活性将色氨酸转化为N-甲酰基犬尿氨酸，进而代谢为犬尿氨酸及其衍生物。这种代谢重编程通过双重机制建立免疫抑制屏障：色氨酸耗竭激活GCN2激酶通路导致T细胞功能失调，而累积的犬尿氨酸通过激活AhR受体促进调节性T细胞（Treg）分化。空间异质性分析显示，IDO1主要富集于肿瘤浸润免疫细胞而非癌细胞本身，形成独特的旁分泌免疫抑制网络。

2.2 人类恶性肿瘤中的临床关联

在三阴性乳腺癌、胶质母细胞瘤等侵袭性肿瘤中，IDO1过表达与不良预后显著相关。干扰素-γ（IFN-γ）通过JAK-STAT信号通路动态调控IDO1表达，形成"炎症-免疫抑制"的正反馈循环。临床检测发现，血清Kyn/Trp比值可作为IDO1活性的可靠替代标志物，其升高程度与PD-1抑制剂疗效呈负相关。

3 IDO1抑制剂的临床发展

超过20种小分子IDO1抑制剂进入临床试验，其中epacadostat作为代表性药物虽在早期联合PD-1抑制剂试验中展现40.3%的客观缓解率，但III期ECHO-301研究未达到主要终点。新型抑制剂如BMS-986205（linrodostat）虽能显著降低循环Kyn水平，但临床应答率存在明显肿瘤类型异质性。这些挫折促使研究者重新审视IDO1靶向策略，特别关注患者分层生物标志物和组合疗法优化。

4 PROTAC：IDO1靶向的范式转变

蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）通过三元复合物形成诱导IDO1泛素化降解，其结构包含：IDO1配体、E3连接酶（CRBN/VHL）结合域和优化连接链。相比传统抑制剂，PROTAC能同时消除IDO1的酶活性和支架功能，且具有亚化学计量催化优势。CRBN基降解剂展现优异血脑屏障穿透能力，而VHL系统在周围肿瘤中更具特异性。

5 IDO1 PROTAC技术前沿进展

首代IDO1-PROTAC（2c）以epacadostat为弹头实现93%降解率（DC₅₀=2.8μM）。突破性进展SPNpro纳米PROTAC整合光动力疗法与微环境响应降解，通过cathepsin B激活实现时空控制。针对胶质瘤优化的NU223612首次证实颅内降解效力，而最新NU227326达到皮摩尔级降解活性（DC₅₀=5nM），维持>90%靶蛋白抑制超过48小时。这些分子工程突破解决了传统抑制剂面临的补偿通路激活和CNS递送难题。

6 结论与展望

IDO1靶向治疗需从三方面突破：精准生物标志物指导的患者分层（如IDO1⁺/TDO^-亚群）、PROTAC与免疫检查点抑制的合理组合、以及新型递送系统开发。纳米载体包载和条件激活型PROTAC为增强肿瘤特异性提供新思路。IDO1研究经验为ARG1、CD73等其他免疫代谢靶点降解剂的开发提供了重要范式，标志着癌症免疫治疗进入精准蛋白调控新时代。