综述：CAR T细胞疗法在自身免疫疾病中的应用：前景广阔的新领域

这篇综述系统阐述了CAR（嵌合抗原受体）T细胞疗法在自身免疫疾病中的突破性进展。文章聚焦CD19/BCMA等关键靶点，通过消除自身反应性B细胞实现免疫系统"重置"，为SLE（系统性红斑狼疮）、重症肌无力等难治性疾病提供潜在治愈方案。作者详细分析了5种创新策略（包括mRNA工程化CAR T和"现货型"异体疗法），并探讨了CRS（细胞因子释放综合征）等毒副作用的应对方案，为自身免疫疾病的精准治疗开辟了新范式。

　　

1 引言

自身免疫疾病是免疫系统错误攻击宿主导致的异质性疾病，全球约5%-8%人口受累。现有疗法如糖皮质激素和DMARDs（疾病修饰抗风湿药）虽能控制症状，但需终身用药且伴随严重副作用。CAR T细胞疗法通过特异性清除CD19⁺B细胞展现治愈潜力，其在血液肿瘤的成功经验（十年无复发生存）为自身免疫疾病治疗带来新思路。

2 自身免疫疾病的分类与发病机制

疾病可分为器官特异性（如1型糖尿病）和全身性（如SLE）。核心机制是B/T细胞异常活化形成的"自身免疫循环"：B细胞产生自身抗体形成免疫复合物沉积，持续激活免疫细胞导致组织损伤。SLE中树突状细胞(DC)呈递自身抗原，激活T细胞分泌IL-21/IFN-γ，进而驱动B细胞分化为浆细胞。

3 现有治疗的局限性

传统免疫抑制剂如利妥昔单抗（抗CD20单抗）无法清除组织驻留的记忆B细胞，导致复发。新型JAK抑制剂如乌帕替尼虽能阻断炎症通路，仍需长期用药。造血干细胞移植(HSCT)虽可诱导长期缓解，但感染和继发自身免疫病风险高达30%。

4 新兴免疫疗法的比较

相比耐受性DC疗法和NK细胞疗法的早期探索，CAR T疗法在SLE临床研究中已取得突破：5例难治性患者接受抗CD19 CAR T后全部实现药物豁免缓解，B细胞重建以IgM亚型为主，记忆B细胞显著减少。CRS仅1级且无神经毒性。

5 CAR T治疗策略

5.1 CD19靶向疗法

CD19覆盖浆母细胞和部分浆细胞，治疗后可保留疫苗抗体滴度。首例SLE患者输注后18个月无复发，dsDNA抗体转阴。在重症肌无力中，抗BCMA CAR T使AQP4抗体下降90%。

5.2 靶向长寿命浆细胞

BCMA特异性清除骨髓中的CD19^-长寿命浆细胞(LLPC)。NMOSD（视神经脊髓炎）患者接受治疗后，脑脊液浆细胞减少，突破血脑屏障能力显著。

5.3 嵌合自身抗体受体(CAAR)T细胞

以自身抗原（如肌特异性酪氨酸激酶MuSK）为靶点的CAAR T，在寻常型天疱疮模型中选择性清除致病B细胞，保留正常B细胞功能。

5.4 CAR Treg疗法

FoxP3⁺ CAR Treg通过分泌TGF-β/IL-10调控局部炎症，在IBD（炎症性肠病）模型中显示肠道归巢特性。首个人体试验TX200-TR101靶向HLA-A02，用于肾移植耐受诱导。

5.5 mRNA CAR T技术

脂质纳米粒(LNP)递送的mRNA CAR T在心力衰竭模型中介导短暂但有效的抗纤维化作用。MG-001临床试验显示，电穿孔mRNA CAR T无需淋巴细胞清除化疗即可改善重症肌无力症状。

6 毒性与风险管理

CRS和ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性）是主要风险。托珠单抗（抗IL-6R）可控制CRS，但ICANS需糖皮质激素。风险分层建议：B细胞介导疾病用CD19/BCMA双靶点，T细胞介导疾病优先选择CAR Treg。

7 未来挑战

"现货型"异体CAR T可解决自体疗法制备周期长的问题。CRISPR/Cas9基因编辑能敲除TRAC基因降低排斥反应。联合策略如CD19+BCMA CAR T在SLE中实现更持久的抗体清除，但需警惕CD4⁺自身反应性T细胞导致的复发风险。