综述：LKB1在前列腺癌中的作用：对肿瘤进展和治疗的启示

这篇综述系统阐述了肝脏激酶B1（LKB1/STK11）在前列腺癌（PCa）中的多维度调控机制，重点揭示了其通过AMPK/mTOR、STAT3和Hedgehog（Hh）等通路影响代谢重编程、表观遗传重塑和治疗抵抗的作用，为LKB1缺陷型PCa的精准治疗策略提供了新视角。

　　

1 Introduction

前列腺癌（PCa）是全球男性第二大高发恶性肿瘤，尽管手术、放疗和雄激素剥夺疗法（ADT）等取得进展，但高危患者仍面临去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的挑战。肝脏激酶B1（LKB1/STK11）作为调控细胞代谢、极性和生长的核心激酶，其功能缺失通过非遗传机制（如表观遗传沉默）驱动PCa进展，尤其在PTEN缺失背景下显著促进转移和谱系可塑性。

2 Essential functional modules and cancer-related signaling networks of LKB1

LKB1通过形成STRAD/MO25复合体激活AMPK等下游激酶，协调能量应激响应：抑制mTORC1促合成代谢、激活MARK维持细胞极性，并交叉调控Hippo-YAP和p53/p21通路。值得注意的是，LKB1缺失在不同癌种中呈现组织特异性，例如在肺癌中多为基因突变，而在PCa中更常见表观沉默。

3 LKB1 in PCa

3.1 Dysregulation of LKB1 expression in PCa

PCa中LKB1下调主要源于启动子高甲基化，且与转移密切相关。小鼠模型显示，LKB1与PTEN共缺失会诱发鳞状分化和肺转移，揭示其在双阴性前列腺癌（DNPC）发生中的关键作用。

3.2 Crosstalk between LKB1 and key signaling pathways in PCa

STAT3通过结合LKB1启动子正调控其表达，形成STAT3-LKB1-AMPK-mTORC1轴；而Hedgehog通路效应分子GLI1则被LKB1负调控，这种双向互作揭示了新的治疗靶点。

3.3 LKB1: epigenetic regulation and therapy resistance in PCa

LKB1缺失导致全基因组低甲基化和AR信号丢失。靶向TET酶或补充甲基供体SAM可抑制CRPC生长。化疗耐药方面，前列腺亮氨酸拉链蛋白（PrLZ）通过拮抗LKB1/AMPK自噬通路促进多西他赛抵抗。

4 LKB1-targeted therapeutic agents and strategies

4.1 Natural products and metabolic modulators

辣椒素通过TRPV1依赖方式激活LKB1/AMPK，而天然香豆素衍生物Auraptene则通过降低AMP/ATP比抑制mTOR-S6K。一氧化碳（CO）通过HO-1/LKB1轴诱导凋亡，这些天然产物为联合用药提供候选。

4.2 Synthetic drugs and combination therapy strategies

二甲双胍虽在临床试验中未改善ADT相关代谢综合征，但其通过LKB1/p53通路抑制AR信号。新型蒽醌衍生物CC-36与AKT抑制剂联用可协同阻断致癌通路。

4.3 Kinase interactions and gene-targeted interventions

肿瘤蛋白D52（TPD52）通过结合STRADα的170-184区段抑制LKB1活性，而PIM激酶则通过磷酸化LKB1-Ser³³⁴调控AMPK。GSK-3β抑制剂Tideglusib通过调控LKB1核质穿梭增强血管靶向疗法效果。

4.4 Non-coding RNA regulation and emerging targets

miR-744通过结合LKB1 3'UTR促进PCa增殖，而miRNA组合策略有望逆转ADT耐药。

5 Future directions

单细胞多组学技术将深化对LKB1缺失所致异质性的认知。靶向代谢-表观遗传交叉调控（如MAT2A抑制剂联合免疫治疗）或可克服耐药。STRADβ和p-CREB等生物标志物的临床验证是精准治疗的关键。

6 Conclusion

LKB1作为PCa代谢-表观遗传调控网络的枢纽，其缺陷型肿瘤的精准干预需整合分子分型、创新药物组合及耐药机制破解，为改善晚期PCa预后开辟新路径。