综述：结肠癌免疫治疗中的肿瘤相关巨噬细胞：机制、天然产物干预与微环境重塑

这篇综述系统阐述了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在结肠癌进展中的双重作用机制，重点探讨了天然产物（如姜黄素、葫芦素B）通过调控NF-κB/STAT3通路抑制M2极化、阻断VEGF/HIF-1α介导的血管生成，以及纳米载体靶向递送等策略重塑免疫抑制微环境（TME），为联合免疫检查点抑制剂（ICIs）提供新思路。

　　

1 引言

结肠癌作为全球第四大高致死性恶性肿瘤，其治疗面临耐药性和转移等挑战。肿瘤微环境（TME）中的TAMs通过免疫逃逸和血管生成驱动进展，而天然产物如姜黄素和黄芪甲苷IV通过抑制M2极化发挥抗肿瘤作用。当前免疫治疗仅对5-15%的微卫星不稳定（MSI-H）患者有效，靶向TAMs的天然干预策略成为研究热点。

2 巨噬细胞概述

巨噬细胞具有M1（促炎抗肿瘤）和M2（抗炎促肿瘤）双态极化特性。在结肠癌TME中，单核细胞被CSF-1、CCL2等趋化因子招募为TAMs，受低pH和缺氧环境影响极化为M2主导表型，通过分泌IL-10、TGF-β等建立免疫抑制生态位。单细胞测序新发现的FCN1⁺、SPP1⁺亚群进一步揭示TAMs异质性。

3 TAMs在结肠癌中的核心作用

3.1 促进肿瘤增殖与转移

TAMs通过IL-6/STAT3/miR-506-3p轴诱导EMT，上调S100A8/A9促进侵袭，并通过MMPs降解细胞外基质（ECM）。

3.2 介导血管生成

缺氧诱导TAMs表达HIF-1α，分泌VEGF和FGF-2促进血管新生，GPR35通过Src通路增强MMPs活性。

3.3 免疫抑制微环境

TAMs通过PD-1/PD-L1轴抑制CD8⁺ T细胞功能，CCL20招募Tregs，而CD47-SIRPα等"别吃我"信号逃逸巨噬细胞吞噬。

3.4 代谢重编程

M1依赖糖酵解，M2倾向脂肪酸氧化（FAO）。乳酸通过组蛋白乳酰化修饰促进M2极化，STING激动剂GB2则逆转代谢表型。

3.5 肠道菌群互作

具核梭菌通过NOD1激活ARG1维持免疫抑制，而益生菌Akkermansia muciniphila通过TLR2/NLRP3促进M1极化。

4 靶向TAMs的治疗策略

4.1 植物活性成分

• 多酚类：大麻二酚调控PI3K/AKT通路促进M1极化

• 多糖类：褐藻多糖通过TLR4激活NF-κB

• 皂苷类：人参皂苷Rp1抑制LPS诱导的M2转化

4.2 纳米药物

红细胞膜包被的纳米粒（RSV-NPs@RBCm）延长循环时间，PLGA载药系统靶向递送STAT3抑制剂。

4.3 联合治疗

黄芪甲苷IV与抗PD-1联用显著增加CD8⁺ T细胞浸润，而7S,15R-二羟基-DPA克服5-FU耐药。

4.4 中医与膳食

逍遥散抑制TGF-β减少肝转移，β-葡聚糖通过调节菌群激活巨噬细胞。

5 挑战与展望

当前需解决天然产物生物利用度低、TAMs标记物不明确等问题。未来可通过单细胞多组学解析TAMs亚群，开发精准递送系统，推动植物源精准医疗的临床转化。