代谢组网络分析揭示饮食与生活方式对代谢特征的协同调控机制

本研究针对代谢组学研究中饮食与生活方式因素量化不足的问题，通过DILGOM队列的纵向数据（2007-2014年），创新性地结合线性混合模型（LMM）与图形LASSO（glasso）算法，解析了遗传（PRS）、饮食（FFQ）和生活方式（随机截距）对55种血清代谢物的影响。研究发现VLDL与HDL模块呈现饮食响应性负相关，并通过动态树切割算法识别出12个功能模块（如ω-3 FA、BCAAs等），为代谢综合征的精准干预提供了新靶点。

　　

代谢组学作为连接基因型与表型的桥梁，正深刻改变着我们对复杂疾病的认知。然而在真实世界中，代谢特征同时受到遗传、饮食、环境等多重因素影响，其中生活方式因素因难以量化常被忽视。这种"黑箱效应"严重限制了代谢组学在精准医学中的应用。更棘手的是，传统横断面研究无法区分时间效应与个体固有特征，使得代谢网络的生物学解释充满挑战。

荷兰瓦赫宁根大学（Wageningen University）的Georgios Bartzis团队在《Metabolomics》发表的研究中，巧妙利用芬兰DILGOM队列的7年纵向数据（n=364），通过三阶段分析破解了这一难题。首先采用探索性因子分析（EFA）从40种食物频率问卷（FFQ）中提取6种饮食模式（如快餐F₁、高热量F₃等），再通过多基因风险评分（PRS）量化48个SNP的遗传贡献，最终构建包含随机截距的线性混合模型（LMM），将未被解释的变异定义为"生活方式"效应。

关键技术包括：1）基于核磁共振（NMR）的228种代谢物检测（最终保留55种）；2）稳定性正则化选择（StARS）确定glasso稀疏参数λ=0.533；3）动态混合树与Girvan-Newman双算法验证模块稳定性。

4.1 时间分层网络的代谢异质性

对比2007与2014年单独建模结果发现，时间分层网络模块数较少（3-4个），且密度高达0.86-0.96，提示未校正时间效应会掩盖代谢亚型的精细结构。

4.2 饮食-生活方式交互网络

校正遗传背景后，通过公式(2)提取的饮食-生活方式相关代谢物（?_L^(p)）构建的网络显示出12个功能模块：

• VLDL模块（XXL.VLDL.L等6种）与快餐饮食呈强正相关（β₄^(p)=0.32）

• HDL模块（HDL2.C等7种）与高热量饮食负相关（β₁₁^(p)=-0.28）

• ω-3脂肪酸模块独特性最高（异质性0.39），与鱼类饮食（F₄）特异性关联

4.3 模块生物学意义

Girvan-Newman算法验证了HDL/酮体/脂代谢的16节点超级模块（密度0.37），其中心节点（血清TG）与所有饮食模式显著相关（p<0.001），提示该枢纽可能介导饮食对代谢综合征的影响。

这项研究开创性地实现了三大突破：1）首次量化生活方式作为随机截距σ_u(p)²；2）揭示VLDL-HDL轴是饮食干预的关键靶标；3）建立可扩展的分析框架（公式6）用于追踪代谢轨迹。这些发现为理解肥胖等复杂疾病的代谢重编程提供了新视角，其方法学创新尤其适用于营养流行病学的纵向研究设计。