HuD与α-晶状体蛋白A轴在糖尿病早期对视网膜神经细胞的保护机制研究

本研究针对糖尿病视网膜病变(DR)早期神经退行性变的分子机制，揭示了RNA结合蛋白HuD通过调控α-晶状体蛋白A(CRYAA)表达保护视网膜神经细胞的新通路。研究人员发现高糖条件下HuD/CRYAA轴可抑制炎症因子(TNFα/IL-1β/IL-6)并改善细胞存活，为糖尿病神经视网膜退行性变提供了新型预后标志物和治疗靶点。

　　

糖尿病视网膜病变(DR)作为糖尿病最常见的微血管并发症，长期以来被认为是视力丧失的主要原因。然而近年研究发现，在尚未出现明显血管病变的糖尿病患者中，视网膜神经细胞已出现不可逆损伤——尤其是视网膜神经节细胞(RGC)的进行性丢失，表现为神经节细胞-内丛状层(GC-IPL)变薄等结构改变。这种"隐形杀手"般的早期神经退行性变机制尚未阐明，临床上也缺乏有效的干预靶点。

针对这一科学难题，天主教大学医学院的研究团队在《Molecular and Cellular Biochemistry》发表创新性研究，首次揭示了神经元特异性RNA结合蛋白HuD与分子伴侣CRYAA构成的保护性轴心在糖尿病神经视网膜病变中的关键作用。通过构建链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠模型和高糖培养的R-28神经视网膜细胞模型，结合RNA免疫共沉淀(RNP-IP)、EGFP报告基因系统等技术，发现：1）HuD可直接结合Cryaa mRNA的3'非翻译区(3'UTR)增强其稳定性；2）高糖环境导致HuD/CRYAA表达下调会触发TNFα/IL-1β/IL-6等炎症因子级联反应；3）恢复HuD或CRYAA表达能显著抑制高糖诱导的caspase-3/7活化。

【HuD在神经视网膜细胞中的表达】

免疫荧光显示HuD特异性富集于大鼠和小鼠视网膜的神经节细胞层(GCL)和内核层(INL)，

为其在神经视网膜功能调控中的组织特异性奠定基础。

【糖尿病条件下的表达变化】

STZ糖尿病大鼠视网膜中HuD和CRYAA蛋白表达显著降低（GCL区域降低42.3%，p<0.01），

同时高糖处理的R-28细胞也呈现相同趋势（mRNA水平下降约50%，p<0.001）。

【分子调控机制】

RNP-IP实验证实HuD可直接结合Cryaa mRNA（富集度2.8倍，p<0.05），

通过3'UTR调控其表达——siHuD使CRYAA蛋白降低67%（p<0.01），而过表达HuD则使其提升2.1倍（p<0.001）。

【功能验证】

双基因操作实验显示，HuD/CRYAA轴可抑制高糖诱导的炎症因子表达（TNFα降低54%，IL-6降低62%，p<0.01）

，并通过MTT实验证实其抗凋亡效应（过表达组细胞存活率提高38%，p<0.05）

。

该研究创新性地构建了"高糖-HuD-CRYAA-炎症-凋亡"的分子通路模型，

为解释糖尿病早期神经视网膜退行性变提供了全新视角。特别值得注意的是，HuD作为可药物调控的RNA结合蛋白，其小分子激动剂的开发可能成为阻断糖尿病神经视网膜病变进程的新策略。研究也存在需改进之处，如采用更接近人类疾病的Akimba小鼠模型验证，以及开展HuD转录调控机制等深入研究。这些发现不仅为糖尿病视网膜病变的早期诊断提供分子标志物，也为开发神经保护性疗法开辟了新途径。