产前BPA暴露通过性别依赖性表观遗传调控YY1结合抑制Matr3表达并改变海马体Agap1剪接

本研究揭示了产前双酚A(BPA)暴露通过性别特异性表观遗传机制影响自闭症谱系障碍(ASD)相关基因的可变剪接。研究人员发现BPA通过减少转录因子YY1与剪接调控因子Matr3启动子的结合，导致雄性后代海马体中Agap1基因异常剪接，为解释ASD男性高发率提供了新机制。该成果发表于《Biology of Sex Differences》，为环境因素致ASD的分子机制研究开辟了新视角。

　　

在神经发育疾病研究领域，自闭症谱系障碍(ASD)的男性高发率一直是未解之谜。环境因素如内分泌干扰物双酚A(BPA)与ASD的关联已被广泛关注，但其分子机制特别是对基因剪接调控的影响尚不清楚。更关键的是，这种影响是否具有性别特异性仍缺乏直接证据。

朱拉隆功大学的研究团队在《Biology of Sex Differences》发表的重要研究，首次揭示了产前BPA暴露通过性别依赖的表观遗传机制干扰海马体基因剪接的新途径。研究人员采用NOAEL剂量(5,000 μg/kg)的BPA暴露大鼠模型，通过RNA-seq发现雄性后代海马体中Agap1等ASD相关基因出现异常剪接。深入机制研究表明，BPA通过减少转录因子YY1(Yin Yang 1)与剪接调控因子Matr3(Matrin 3)启动子的结合，导致Matr3表达下调，进而引起其靶基因Agap1的剪接异常。这种调控具有明显的雄性特异性，为解释ASD的性别差异提供了新的分子基础。

研究主要采用四大关键技术：1) 大鼠产前BPA暴露模型建立；2) 高通量RNA测序(RNA-seq)结合rMAT分析可变剪接事件；3) 高分辨率熔解曲线分析(HRM)验证特定基因剪接变异；4) 染色质免疫沉淀-qPCR(ChIP-qPCR)检测转录因子结合。

研究结果呈现三个关键发现：

"Prenatal BPA exposure dysregulated alternative splicing events in hippocampal tissues"部分显示，RNA-seq分析鉴定出雄性11个和雌性24个差异剪接基因(DAS)，其中Agap1、Ap2b1和Kifap3等ASD相关基因的剪接变化最为显著。

"BPA altered alternative spliced events of Agap1, Ap2b1, and Kifap3"通过HRM技术证实，BPA暴露使雄性后代海马体Agap1外显子跳跃事件增加86%，而雌性无此变化。凝胶电泳和测序验证了这些剪接变体的真实性。

"BPA exposure decreased YY1 binding at the promoter of Matr3"部分揭示，ChIP-qPCR显示YY1在Matr3启动子BS2位点的结合在雄性中显著降低，导致Matr3表达下调。这种变化与Agap1剪接异常呈现性别特异性关联。

讨论部分强调，该研究首次建立了"BPA-YY1-Matr3-Agap1"调控轴在ASD性别差异中的重要作用。YY1结合的雄性特异性减弱可能是BPA干扰雌激素受体信号通路的表现，这与既往发现的BPA性别差异效应一致。研究创新性地将环境因素、表观遗传调控和可变剪接联系起来，为ASD的环境病因学提供了新见解。

这项研究的临床意义在于，NOAEL剂量的BPA即可引起显著的分子水平改变，提示当前安全阈值可能需要重新评估。发现的Matr3-Agap1调控机制不仅适用于ASD，也可能拓展到其他神经发育疾病的研究。未来研究可进一步探索BPA对其他剪接调控因子(如hnRNPs)的影响，以及在人类神经元模型中的验证。

值得注意的是，该研究也存在样本量较小、HRM技术对复杂剪接变体检测受限等局限。作者建议未来采用全长转录组测序和类器官模型进行更深入探索。总体而言，这项研究为理解环境因素如何通过表观遗传机制影响神经发育提供了重要范例，将推动ASD预防和治疗的精准化发展。