血浆tau生物标志物与神经原纤维缠结的独特关联及其在路易体病理中的变化规律

这篇开创性研究通过质谱技术检测了102例脑捐献者的血浆样本，揭示了磷酸化tau蛋白（p-tau217、p-tau205等）与非磷酸化tau片段在阿尔茨海默病（AD）病理中的差异化关联。研究发现p-tau217比值对神经病理确诊AD的鉴别效能最高（AUC=0.97），且不同tau亚型与大脑区域特异性神经原纤维缠结（NFTs）相关：p-tau217全脑关联，p-tau205偏好额叶皮层，非磷酸化tau集中于颞叶。值得注意的是，路易体病理（LBD）进展会显著降低血浆tau水平，而肾功能障碍对所有tau标志物的影响可通过磷酸化/非磷酸化比值校正。该研究为血液生物标志物的精准临床应用提供了关键病理学依据。

　　

血浆tau生物标志物的神经病理学解析

1 背景

阿尔茨海默病（AD）临床误诊率高达30%，血液生物标志物尤其是磷酸化tau（p-tau）可显著提升诊断准确性。虽然脑脊液（CSF）和正电子发射断层扫描（PET）已验证部分血液p-tau标志物，但神经病理学验证仍是金标准。本研究通过质谱（MS）检测6种磷酸化（p-tau181/199/202/205/217/231）和2种非磷酸化tau片段（tau195-209/212-221），探究其与AD神经病理改变（ADNC）及共病理的关系。

2 方法

纳入102例Vallecas Alzheimer Reina Sofia（VARS）队列的脑捐献者，平均采血至死亡间隔143天。采用免疫沉淀-MS法检测血浆tau，神经病理评估包括Braak分期、CERAD评分、路易体病理共识标准（LPC）等。统计分析涵盖受试者工作特征曲线（ROC）、偏Spearman相关和生存分析。

3 结果

3.1 标志物性能比较

p-tau217比值展现最高诊断效能（AD vs 非AD的AUC=0.97），其次是p-tau205比值（AUC=0.85）和p-tau217单体（AUC=0.88）。值得注意的是，p-tau199与NFTs无显著关联，却与脑重量负相关（ρ=-0.23）。

3.2 区域特异性关联

在AD高负荷病例中：

• p-tau217与全脑NFTs显著相关（颞叶ρ=0.33，额叶ρ=0.24，顶叶ρ=0.26）

• p-tau205仅与额叶NFTs相关（ρ=0.28）

• 非磷酸化tau195-209/212-221选择性关联颞叶（ρ≈0.25）

• p-tau199比值与颞叶/顶叶NFTs呈负相关（ρ=-0.24~-0.29）

3.3 共病理影响

路易体病理（LPC≥4）使血浆tau水平显著降低：

• p-tau181/199/217/231在AD+Asyn-Lim/Neo组较纯AD组降低23-40%

• 该效应在磷酸化/非磷酸化比值中消失

3.4 肾功能干扰

所有tau单体与肌酐水平正相关（p-tau217 ρ=0.24，p<0.05），但p-tau217/205/199比值不受影响，提示比值可校正肾功能干扰。

3.5 生存预测

高p-tau199（β=-12.2，p=0.011）和tau195-209（β=-1.61，p=0.015）预示更短生存期，Q4组中位生存时间较其他组减少35%。

4 讨论

本研究首次揭示：

1. 诊断层面：p-tau217比值是AD的最强血液标志物，其性能超越临床诊断

2. 病理机制：不同tau亚型反映区域特异性病理进程，提示其可能参与差异化神经变性通路

3. 临床应用：路易体共病理会显著降低tau水平，而磷酸化/非磷酸化比值可抵抗肾功能干扰

4. 预后价值：p-tau199可能成为疾病进展和生存预测的新型指标

这些发现为血液tau标志物的病理生物学基础提供了直接证据，对AD的精准分型和个体化诊疗具有重要指导意义。