国际共识指南：VEXAS综合征（UBA1基因体细胞突变相关疾病）的诊断与治疗新进展

这篇由国际VEXAS工作组专家制定的指南首次为这种新发现的血液炎症综合征（VEXAS）提供了权威诊疗框架。文章系统阐述了该病的临床特征（如皮肤/肺部炎症、巨幼细胞性贫血）、UBA1基因检测策略（NGS/Sanger测序）、骨髓增生异常综合征（MDS）鉴别要点，以及糖皮质激素/JAK抑制剂等治疗方案，填补了该领域空白。

　　

VEXAS综合征：从分子机制到临床实践的革命性认知

ABSTRACT

VEXAS（空泡E1酶X连锁自身炎症体细胞综合征）是一种新发现的罕见疾病，由UBA1基因体细胞突变引发，表现为炎症和血液学异常的双重特征。国际多学科专家组通过系统性共识，首次制定了涵盖临床特征、基因检测、MDS诊断和管理的全面指南。

INTRODUCTION

自2020年首次报道以来，全球已发现450余例VEXAS患者。该病患病率估计达百万分之一，UBA1致病突变在人群中的频率为1/13,591。由于症状与风湿病/血液病高度重叠，临床误诊率极高。本指南由来自18国的57位专家共同制定，涉及风湿病学、血液学、遗传学等多领域。

METHODS

专家组分四个核心领域开展工作：

1. 临床与实验室特征

2. UBA1筛查方法

3. MDS诊断策略

4. 预后与管理

   采用GRADE系统评估证据质量，共识阈值设为80%赞同率。

RESULTS/RECOMMENDATIONS

临床特征

典型表现为：

• 持续炎症标志物升高（CRP/ESR）

• 皮肤病变（85%）：结节性红斑、荨麻疹样皮疹

• 肺部受累（55-95%）：间质浸润、胸膜炎

• 耳鼻喉软骨炎（14-64%）

• 静脉血栓（50%）

• 巨幼细胞性贫血（平均红细胞体积增大）

骨髓涂片可见髓系/红系前体细胞空泡化（虽非特异性，但阳性预测值达87.5%）。患者多为50岁以上男性，女性病例多伴X染色体单体。

基因检测

• 主要突变位点：UBA1第3外显子（如p.Met41Thr）

• 检测方法：

  • 新一代测序（NGS）：可检测低变异等位基因频率（VAF）

  • Sanger测序：成本低但灵敏度有限（需VAF>20%）

• 样本选择：优先骨髓（突变负荷可能高于外周血）

MDS诊断挑战

30-50%患者伴MDS，但骨髓病态造血可能源于VEXAS本身。诊断需严格遵循WHO/ICC标准，重点关注：

• 细胞遗传学异常

• 伴随突变（DNMT3A/TET2最常见）

• 原始细胞比例（>5%提示MDS）

治疗策略

• 一线治疗：糖皮质激素（多数患者需长期维持）

• 靶向治疗：

  • JAK抑制剂（如鲁索替尼）优于传统DMARDs

  • IL-6抑制剂（托珠单抗）

• 克隆清除：阿扎胞苷（部分患者可消除UBA1突变）

• 根治手段：异基因造血干细胞移植（81.8%存活率）

并发症管理

• 机会性感染预防（尤其是肺孢子菌肺炎）

• 血栓预防（50%患者需抗凝）

• 骨质疏松防治（长期激素使用）

未来方向

当前证据主要基于回顾性研究，亟需前瞻性临床试验优化治疗策略。随着对UBA1突变功能研究的深入，精准医疗将成未来趋势。

结语

本指南为临床医生提供了VEXAS诊疗的"路线图"，其多学科协作模式也为其他新发疾病的快速认知树立了典范。随着检测技术的普及，更多潜在患者将获得准确诊断，最终改善这一致死性疾病的预后。