氢分子吸入通过调控DGKζ介导的甘油磷脂代谢平衡DAG与PA缓解脓毒症小鼠脑损伤的机制研究

这篇研究通过代谢组学和磷酸化蛋白质组学联合分析，揭示了氢分子(H2)治疗脓毒症相关脑病(SAE)的新机制。研究发现氢分子通过下调甘油磷脂代谢关键酶DGKζ（二酰基甘油激酶ζ）和Pcyt1α/CCTα的表达，调控DAG（二酰基甘油）与PA（磷脂酸）的代谢平衡，并与PTEN（第10号染色体缺失的磷酸酶）相互作用，从而减轻神经炎症和认知功能障碍。该研究为SAE治疗提供了新的分子靶点。

　　

1 引言

脓毒症作为全身感染引发的多器官功能障碍综合征，其最严重的并发症脓毒症相关脑病(SAE)可导致认知障碍和高死亡率。尽管氢分子(H₂)对170余种疾病具有治疗潜力，但其对SAE的作用机制尚不明确。本研究创新性地采用多组学技术，系统解析氢分子干预下脑组织代谢与信号通路的动态变化。

2 材料与方法

采用盲肠结扎穿孔术(CLP)建立SAE小鼠模型，设置假手术组、SAE组、SAE+H₂吸入组和SAE+富氢水(HW)组。通过生存率分析、Y迷宫和情境恐惧实验评估神经功能，结合HE染色、ELISA、Western blot等技术验证组学结果。采用IMAC富集磷酸化肽段进行LC-MS/MS分析，通过KEGG通路富集和Pearson相关性分析揭示关键调控网络。

3 结果

3.1 氢分子改善SAE病理特征

氢治疗显著提高7天生存率（H₂组70% vs SAE组35%），减轻海马CA2区神经元损伤。ELISA显示氢干预降低促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6水平（p<0.05），Y迷宫实验证实其改善空间记忆能力。

3.2 代谢组学特征分析

鉴定出1476种代谢物，其中脂类占比26.63%。PCA分析显示各组明显分离，差异代谢物主要富集于甘油磷脂代谢（sn-甘油-3-磷酸乙醇胺等）和鞘脂信号通路（神经酰胺Cer(d18:1/18:1)）。

3.3 多组学联合分析

8条共有通路中，甘油磷脂代谢最为显著。关键酶DGKζ（催化DAG→PA转化）和Pcyt1α/CCTα（磷脂酰胆碱合成限速酶）表达下调，伴随sn-甘油-3-磷酸乙醇胺上调。相关性网络显示DGKζ与PTEN存在强关联（r≥0.5）。

3.4 DGKζ-PTEN调控机制

免疫荧光证实SAE组DGKζ表达增强，氢干预后降低（p<0.05）。ELISA显示氢治疗逆转SAE诱导的DAG升高（+42%）和PA降低（-35%）。Co-IP结合质谱鉴定出DGKζ-PTEN复合物，提示二者协同调控PI3K/AKT通路。

4 讨论

研究首次揭示氢分子通过"DGKζ-脂代谢-PTEN"轴缓解SAE的分子机制。DGKζ作为代谢开关，其下调可减少PA介导的mTORC1激活，而PTEN互作可能增强对PI3K/AKT通路的负调控。该发现为SAE提供了新的治疗靶点，但DGKζ-PTEN互作的具体调控方式仍需深入探究。

5 结论

氢分子通过下调DGKζ/CCTα重塑甘油磷脂代谢平衡，调控DAG-PA转化并与PTEN相互作用，从而减轻脓毒症脑损伤。该研究为SAE的代谢干预策略提供了理论依据。