吲哚偶联二氢苯并[c]菲啶类化合物的细胞毒性、抗菌作用及Pks13靶点计算机模拟抑制研究

研究人员针对耐药菌株和癌症治疗难题，通过合成新型吲哚-二氢苯并[c]菲啶杂化分子，发现化合物1a对结核分枝杆菌(Mtb)具有>10倍选择毒性，1g对MCF-7(乳腺癌)和PC-3(前列腺癌)的活性优于顺铂，2j可高效抑制MRSA等耐药革兰氏阳性菌，并通过计算机模拟(Pks13抑制)揭示了其抗结核机制，为开发新型抗菌/抗癌药物提供了先导化合物。

　　

这项突破性研究揭示了吲哚-二氢苯并[c]菲啶杂合分子的双重生物活性。通过苄基吲哚化修饰天然产物二氢血根碱(1)和二氢白屈菜红碱(2)，成功获得系列化合物。其中1a展现出惊人的抗结核特异性——对结核分枝杆菌(Mtb)G122菌株的杀伤力是正常人角质细胞(HaCaT)的10倍以上，计算机模拟显示其可能通过抑制分枝杆菌特有的聚酮合酶(Pks13)发挥作用。

在抗癌领域，化合物1g对激素依赖性MCF-7乳腺癌细胞和雄激素非依赖性PC-3前列腺癌细胞的抑制活性超越临床常用顺铂，且对正常细胞的选择性指数达4倍以上。另一明星分子2j则能有效穿透耐药菌生物膜，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌及粪肠球菌展现亚微摩尔级抗菌活性。

该研究通过巧妙的骨架杂交策略，不仅证实苯并[c]菲啶核心结构在抗感染和抗肿瘤领域的双重价值，更通过计算机辅助药物设计(CADD)揭示了Pks13这一抗结核药物新靶点的可行性，为应对全球日益严峻的抗生素耐药和癌症治疗挑战提供了创新解决方案。