HER2阴性转移性乳腺癌中T-DXd与SG疗效对比：基于4030例真实世界数据的治疗策略新启示

为解决HER2阴性转移性乳腺癌(MBC)患者抗体偶联药物(ADC)选择与序贯治疗难题，Caris Life Sciences团队通过4030例真实世界数据分析，首次揭示T-DXd在HR+患者中显著优于SG（中位治疗时间4.9 vs 3.0个月），而HR-/HER2-null亚组则需优先选择SG序贯（总生存期延长8个月）。该研究为精准化ADC临床应用提供了重要循证依据。

　　

乳腺癌治疗领域正经历抗体偶联药物(ADC)的革命性变革。随着Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)和Sacituzumab govitecan(SG)适应症不断扩展，二者在HER2阴性乳腺癌中的治疗重叠引发新的临床难题：如何根据HER2表达水平（低/超低/零）和激素受体(HR)状态选择最佳ADC？更棘手的是，当患者需要序贯使用这两种均携带拓扑异构酶I抑制剂payload的ADC时，何种顺序能带来最大生存获益？现有临床试验数据难以回答这些精细化问题。

Caris Life Sciences（美国亚利桑那州凤凰城）的研究团队通过分析4030例接受过分子谱检测的HER2阴性乳腺癌患者真实世界数据，首次系统揭示了T-DXd与SG在不同分子亚型中的疗效差异及序贯治疗规律。这项发表在《Breast Cancer Research》的研究，为临床决策提供了重要循证依据。

研究人员采用保险索赔数据追踪治疗持续时间(TOT)，结合Caris中心的免疫组化(IHC)和原位杂交(CISH)检测结果。关键方法包括：1) 根据最新HER2分类标准将肿瘤分为HER2-null（零表达）、HER2-ultra-low（≤10%弱表达）和HER2-low（1+或2+/ISH-）；2) 通过多变量Cox模型分析HR状态对疗效的影响；3) 比较不同ADC序贯方案对总治疗时间(TOT2)和总生存期(OS)的影响。

HER2状态显著影响T-DXd但非SG疗效

数据显示T-DXd疗效呈现明确的HER2依赖性：HER2-low、HER2-ultra-low和HER2-null组的中位TOT分别为4.8、4.1和3.5个月（P<0.001）。而SG在各HER2亚组中TOT无显著差异（3.0、2.8和3.4个月），印证其作用机制不依赖HER2靶向性。

HR状态决定ADC选择偏好

在HR+患者中，T-DXd显著优于SG（中位TOT 4.9 vs 3.0个月，HR=0.616），这一优势甚至延伸至传统认为不适用T-DXd的HER2-null亚组（4.7 vs 3.4个月）。相反，HR-患者中两种ADC疗效相当（4.1 vs 3.4个月）。值得注意的是，SG在HR-肿瘤中表现更佳可能与TROP2高表达相关（HR-组TPM=86.7 vs HR+组65.8），但未发现TROP2表达量与SG疗效的直接关联。

序贯治疗存在关键亚组差异

整体人群ADC序贯顺序不影响结局（TOT2 10.4 vs 10.8个月），但HR-/HER2-null亚组呈现显著差异：SG优先方案使TOT2延长4.3个月（11.7 vs 7.4个月，P<0.0001），OS延长7.9个月（19.7 vs 11.8个月）。这种优势可能源于SG对TROP2高表达TNBC的特异性杀伤，避免了T-DXd在HER2-null肿瘤中的疗效衰减。

这项研究首次通过大样本真实世界数据，明确了ADC选择与序贯治疗的分子标志物：对于HR+患者，无论HER2表达水平如何都应优先选择T-DXd；而HR-/HER2-null患者则需采用SG优先策略。这些发现不仅验证了DESTINY-Breast和ASCENT等临床试验的亚组趋势，更为NCCN指南的精细化更新提供了直接证据。随着Dato-DXd等新型ADC上市，该研究建立的分子分层框架将助力临床医生在日益复杂的ADC治疗格局中做出最优决策。