染色体8p倒位重复缺失综合征的产前诊断与分子细胞遗传学特征：12例病例分析及机制探讨

本研究针对罕见的染色体8p倒位重复缺失综合征（inv dup del(8p)），通过回顾性分析12例产前病例的临床数据和分子遗传学特征，揭示了其复杂的形成机制与多样化的宫内表型。研究人员结合核型分析和染色体微阵列分析（CMA），明确了8p23.1区域低拷贝重复序列（LCRs）介导的异常重组机制，并首次提出2.4 Mb端粒区域和8p23.1区可能为关键致病区域。该研究为产前诊断和遗传咨询提供了重要依据，成果发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》。

　　

染色体异常是导致胎儿发育异常的重要原因之一，其中染色体8p倒位重复缺失综合征（inv dup del(8p)）因其复杂的分子机制和高度可变的临床表现备受关注。这种罕见疾病在活产儿中的发生率仅为1/10,000-1/30,000，典型特征包括8p23.1-pter区段的缺失和8p23.1至着丝粒区的倒位重复。尽管已有100多例临床病例报道，但产前诊断数据仍十分有限，且宫内表型与基因型的关联机制尚未阐明。更棘手的是，早期妊娠超声检查可能无法发现细微异常，而胎盘限制性嵌合现象（CPM）又增加了诊断难度。

针对这些挑战，广东省妇女儿童医院医学遗传中心的研究团队开展了一项大规模回顾性研究。他们分析了2016-2022年间103,840例接受产前诊断病例的数据，从中筛选出12例inv dup del(8p)病例，通过整合核型分析、染色体微阵列分析（CMA）和超声表型数据，系统揭示了该综合征的分子特征和宫内表现。

研究主要采用了三种关键技术方法：一是G显带核型分析（320-400条带）明确染色体结构异常；二是基于CytoScan 750k芯片的CMA技术，可检测100 kb分辨率的拷贝数变异（CNVs）；三是结合DECIPHER、OMIM等数据库进行临床意义解读。样本来源包括5,023例绒毛样本、9,054例羊水样本和8,270例脐血样本。

研究结果部分，通过"Materials and methods"详细描述了实验设计。在"Results"中，12例病例均通过CMA确认存在8p23.3-p23.1区段缺失（1.4-6.8 Mb）和8p23.1-p12/p11.1区段重复（8.2-33.0 Mb）。值得注意的是：

病例1-11显示典型的"缺失-中性区-重复"模式，支持异位重组机制。如图3所示，这些病例的断裂点集中在8p23.1的REPD和REPP区域。其中6例胎儿表现为脑室扩张、胼胝体发育不全等中枢神经系统异常（图1b），2例合并心脏畸形（图1c）。

病例12则呈现"缺失-重复"直接相邻的特殊模式，提示U型交换机制。该病例携带33.0 Mb的大片段重复，是研究中重复区域最大的案例，其心脏畸形表现为右心室双出口（图1c）。

"Discussion"部分深入分析了分子机制与表型关联。研究发现：

1. 2.4 Mb端粒区域（含DLGAP2、CLN8、ARHGEF10基因）缺失与神经发育障碍相关；

2. 8p23.1区域（含GATA4、SOX7基因）参与心脏畸形发生；

3. 重复片段长度与临床严重程度呈正相关，但尚未发现重复区域内的明确致病基因。

这项研究具有重要临床价值：首次系统描绘了inv dup del(8p)的产前超声特征谱，建立了CMA在该病诊断中的金标准地位，并为遗传咨询提供了分子基础。特别是提出的"双候选区域"假说，为后续致病基因研究指明了方向。研究还强调，对于早期超声表现不典型的病例，CMA检测不可或缺，这对提高我国出生缺陷防控水平具有重要意义。