基于数据驱动的儿童急性淋巴细胞白血病亚型基因表达标志物发现

（编辑推荐）本研究通过生物信息学与机器学习方法，首次系统鉴定出14个区分B细胞前体（B-ALL）与T细胞（T-ALL）急性淋巴细胞白血病的基因表达标志物，包括CCN2、VPREB3等关键分子，其表达水平显著影响患者生存率，为儿童ALL精准分型与治疗靶点筛选提供新依据。

　　

引言

急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤，根据免疫表型分为B细胞前体ALL（B-ALL）和T细胞ALL（T-ALL）。尽管治疗进展显著，ALL仍是儿童癌症死亡的主因之一。本研究通过整合多组学数据，旨在发现区分ALL亚型的分子标志物，并探索其临床价值。

研究方法

团队分析了TARGET项目的387例儿童ALL样本（245 T-ALL，142 B-ALL）的RNA-seq数据，采用三种差异表达分析（DEA）方法（DESeq2、limma-voom、edgeR）结合批次校正，筛选出3848个共识差异表达基因（DEGs）。通过弹性网络逻辑回归和主成分分析（PCA）进一步缩小范围，最终锁定14个核心标志物。

关键发现

标志物鉴定：14个标志物包括蛋白编码基因（CCN2、VPREB3、NDST3、EBF1）、长链非编码RNA（LINC00114、ENSG00000227706）和小核仁RNA（SNORA73B、SNORA74A）等。其中CCN2在B-ALL中表达量较T-ALL高133倍，而NDST3在T-ALL中显著上调。

功能验证：

• CCN2：调控细胞增殖和胞外基质生成，与B细胞受体通路激活相关。

• VPREB3：B细胞受体组分，通过PI3K通路促进生存。

• EBF1：B细胞系关键转录因子，其缺失与B-ALL发病相关。

预后意义：多变量Cox回归显示，高表达CCN2、VPREB3等5个标志物的B-ALL患者生存率显著降低（HR 1.22-1.33），而低表达NDST3等9个基因的T-ALL预后更差。Kaplan-Meier曲线进一步验证了这一趋势。

亚型再分类：无监督聚类将样本分为4组，其中T-ALL亚群由PLXND1、TFAP2C等8个基因驱动，与NOTCH信号通路异常相关，提示T-ALL内部存在分子异质性。

独立验证

在丹麦队列（88例）中，6个标志物（EBF1、VPREB3等）完美区分B/T-ALL（AUC=1.0）。GTEx健康组织数据分析表明，这些标志物在癌变中特异性激活。

临床转化潜力

治疗靶点：DGIdb数据库显示CCN2与17种药物（如胰岛素、维生素E）存在相互作用，但其抗癌机制需实验验证。

局限与展望

缺乏正常对照样本和体细胞突变数据整合是主要限制。未来需结合多组学（如甲基化、拷贝数变异）深入解析标志物调控机制。

结论

本研究建立的14基因标志物panel为儿童ALL分子分型提供了新工具，其预后价值与治疗靶点潜力值得临床转化探索。