催产素通过上调TET2表达促进神经元DNA去甲基化：一种潜在的抗衰老肽机制研究

这篇开创性研究揭示了催产素(OXT)通过激活TET2介导的DNA去甲基化通路对抗衰老的新机制。研究发现鼻腔给予OXT能显著提升老年小鼠血浆OXT水平，降低炎症标志物hs-CRP，恢复下丘脑OXT阳性神经元数量，并通过上调TET2表达促进5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)形成，最终改善线粒体功能（COX IV表达）。该研究为开发基于OXT-TET2通路的抗衰老疗法提供了重要理论依据。

　　

催产素增强老年小鼠神经元中TET酶表达介导的去甲基化作用：催产素作为潜在抗衰老肽的研究

摘要解析

研究发现血浆催产素(OXT)水平随年龄增长而下降的现象存在复杂机制。通过比较年轻(9周)和老年(>45周)小鼠，发现老年组不仅血浆OXT降低，炎症标志物hs-CRP升高，下丘脑中OXT阳性神经元数量也显著减少。表观遗传学分析显示老年小鼠下丘脑存在TET家族mRNA表达下降、5hmC阳性神经元减少、线粒体呼吸复合体IV(COX IV)表达下调等特征。鼻腔给予OXT(10μg/天)治疗10天后，这些指标均得到显著改善。研究首次揭示了OXT通过OXTR信号通路调控TET2-COX IV轴对抗衰老的分子机制。

年龄相关的OXT水平下降机制

实验数据显示老年小鼠(>45周)体重显著增加的同时，血浆OXT水平呈现年龄依赖性降低。下丘脑转录组分析发现，与OXT分泌相关的突触结合蛋白4(Syt4)表达异常升高，而OXT阳性神经元数量显著减少。表观遗传学检测显示，老年组下丘脑中TET1/2/3和去乙酰化酶Sirt1的mRNA表达均明显下调，提示年龄相关的DNA甲基化累积可能是抑制OXT表达的关键因素。

鼻腔OXT给药的抗衰老效应

急性鼻腔给予OXT后，OXTR-Venus小鼠下丘脑室旁核(PVN)中c-Fos表达显著增加，证实外源OXT能有效激活中枢OXTR信号。慢性干预实验(10天)显示，鼻腔OXT治疗可：

1. 使老年小鼠血浆OXT水平恢复至年轻状态

2. 显著降低系统性炎症指标hs-CRP

3. 下调异常升高的Syt4表达

4. 增加下丘脑TET2 mRNA表达

5. 提升PVN区OXT阳性神经元数量

TET2-COX IV通路的调控作用

免疫组化和Western blot结果显示，老年小鼠下丘脑和 hippocampus中TET2蛋白表达分别下降33.6%和17.4%，COX IV表达降低更显著(45.7%和52.4%)。5hmC免疫荧光证实老年组DNA去甲基化水平明显降低。值得注意的是，10天OXT鼻腔治疗能显著逆转这些变化，使TET2和COX IV表达恢复至接近年轻水平。在OXTR敲除的老年小鼠中，TET2和COX IV表达进一步恶化，且5hmC信号强度显著弱于野生型，直接证实了OXT-OXTR信号通路的核心调控作用。

原代神经元模型的验证

建立35天的原代神经元培养体系(98.6%细胞呈现SA-β-gal阳性)作为体外衰老模型。实验发现：

1. OXT处理显著增加WT神经元内[Ca²⁺]_i浓度，而OXTR敲除神经元无反应

2. 衰老神经元COX IV荧光强度较年轻组下降约50%

3. 持续7天的OXT(10^-9M)处理可提升COX IV表达，而OXTR拮抗剂H4928(10^-7M)则阻断该效应

4. OXT还显著增强衰老神经元中O-GlcNAc转移酶(OGT)的表达

机制探讨与临床意义

研究提出"OXT-TET-DNA去甲基化循环"理论：衰老导致TET2表达下降→DNA甲基化累积→抑制OXT表达→血浆OXT水平降低→线粒体功能障碍(COX IV减少)→炎症加剧→加速衰老。鼻腔给予OXT可打破这一恶性循环，其机制包括：

1. 通过OXTR信号上调TET2表达

2. 促进DNA主动去甲基化(5mC→5hmC转化)

3. 增强OGT活性

4. 改善线粒体呼吸功能

5. 降低系统性炎症

该发现不仅阐明了OXT水平随年龄下降的分子机制，更为开发基于表观遗传调控的抗衰老策略提供了新靶点。特别值得注意的是，研究采用的鼻腔给药方式具有良好转化医学前景，10μg/天的剂量在人体等效剂量范围内，且治疗周期仅需10天即显示显著效果。

研究局限性

1. 仅使用雄性动物模型，未考察雌激素的协同作用

2. 老年动物样本量相对有限

3. TET2与OGT的具体协同机制需进一步阐明

4. OXT对其它衰老标志物(如端粒、自噬等)的影响有待研究

这些发现为理解神经内分泌系统与表观遗传调控在衰老过程中的交互作用提供了全新视角，也为开发针对年龄相关神经退行性疾病的干预策略奠定了重要理论基础。