肉芽肿与肺癌的遗传重叠机制：基于计算生物学与实验验证的Metformin靶向治疗研究

本研究针对肉芽肿病(sarcoidosis)患者肺癌(LC)风险升高的临床难题，通过整合生物信息学分析与实验验证，首次系统鉴定了SALL4、WNT10A等12个共表达差异基因(DEGs)，揭示Wnt信号通路在两种疾病中的核心作用。研究人员利用DGIdb筛选出降糖药Metformin，通过X射线衍射(XRD)验证其结构稳定性，并在A549/HeLa癌细胞中证实其选择性抑制效应，为肉芽肿相关肺癌的靶向治疗提供新策略。

　　

肉芽肿病与肺癌的关联一直是呼吸病学领域的未解之谜。临床数据显示，肉芽肿病患者发生肺癌的风险显著增加，但两者间的分子桥梁始终模糊不清。更棘手的是，这两种疾病在影像学上常呈现相似结节特征，导致鉴别诊断困难。传统观点认为，肉芽肿病引发的慢性炎症可能促进恶性转化，但缺乏遗传学证据支持。这一认知空白使得高危患者的早期干预和精准治疗面临重大挑战。

针对这一科学难题，Brainware大学多学科研究与创新中心生物技术系的研究团队开展了一项突破性研究。通过创新性地结合计算生物学与湿实验验证，研究人员不仅揭示了两种疾病共享的分子特征，还成功将糖尿病治疗药物Metformin"老药新用"，为肉芽肿相关肺癌的防治提供了全新思路。这项重要成果发表在遗传学领域权威期刊《Hereditas》上。

研究采用多组学联合作战策略：首先基于GEO数据库筛选GSE157671（肉芽肿病）和GSE229253（肺癌）数据集，通过GEO2R识别差异表达基因；利用GEPIA和Kaplan-Meier Plotter进行临床预后验证；采用STRING构建蛋白互作网络，Enrichr分析通路富集；通过DGIdb筛选潜在治疗药物，并结合XRD-Rietveld精修确认药物结构；最终使用MTT法和克隆形成实验验证Metformin对A549/He肺癌细胞的抑制作用。

关键发现一：十二基因签名揭示疾病共性

分析发现SALL4、WNT10A等12个基因在两种疾病中共同失调，其中CAMK2B高表达与肺癌患者不良预后显著相关（HR=1.29，p=2.8e-5）。这些基因主要富集于Wnt/β-catenin通路（FDR p=0.001），提示该通路可能是连接炎症与癌变的关键枢纽。

关键发现二：上皮细胞是核心靶点

WebCSEA分析显示，差异基因显著富集于上皮细胞（如图6所示）。这解释了为何肉芽肿病中反复发作的上皮损伤可能通过WNT10A等基因异常，逐步演变为肺癌的恶性表型。

关键发现三：Metformin的结构与功能验证

XRD-Rietveld精修证实Metformin呈单斜晶系（空间群P2₁/c），晶胞参数a=7.9853 ?（如表2所示）。体外实验显示，Metformin在400μg/ml浓度下对A549细胞的抑制率达50%，而对正常肺成纤维细胞WI38的毒性仅25%，表现出显著选择性。

表2 Metformin的晶体学参数

参数	值
晶系	单斜
空间群	P21/c
晶胞参数(a)	7.9853 ?

临床转化意义

这项研究首次建立了肉芽肿病向肺癌转化的分子路线图：慢性炎症→上皮细胞Wnt通路激活→关键基因（如PRKAG3）持续失调→恶性转化。更引人注目的是，通过DGIdb筛选和实验验证，将临床常用药Metformin重新定位为潜在治疗剂，其通过调控AMPK-PRKAG3轴发挥双重作用——既可能预防肉芽肿病恶变，又能抑制已形成的肺癌生长。

该成果为临床实践带来三重启示：①SALL4/CAMK2B等基因可作为肉芽肿病患者肺癌风险的预测标志物；②Wnt通路抑制剂或成为防治新靶点；③Metformin的快速临床转化可能使患者短期内受益。未来研究需在类器官模型和临床试验中进一步验证这些发现，推动精准医学在呼吸系统疾病中的应用。