低剂量腺嘌呤(Adenine)通过调控AQP2通道发挥肾脏排水作用并预防低钠血症的机制研究

本研究探讨了低剂量腺嘌呤(1500-2500 mg/kg)对大鼠肾脏水盐代谢的调控作用，发现其通过下调髓质集合管水通道蛋白AQP2表达，选择性拮抗加压素(Vasopressin)信号通路，产生排水不排钠的"水利尿"(Aquaresis)效应，并能有效预防SIADH模型中的低钠血症(Hyponatremia)，为水代谢紊乱治疗提供了新策略。

　　

慢性肾脏疾病研究中，高剂量腺嘌呤(5000-7500 mg/kg)常被用于诱导肾衰竭模型，但其早期引发的水盐代谢紊乱机制尚不明确。美国辛辛那提大学医学院的研究团队在《Purinergic Signalling》发表的研究中，首次系统阐明了低剂量腺嘌呤(2000-2500 mg/kg)通过特异性调控肾脏水通道产生"选择性排水"效应的分子机制。

研究采用代谢笼监测、血液生化分析、蛋白质免疫印迹等技术，通过建立剂量梯度(1500/2000/2500 mg/kg)和时间序列(1/3/7周)实验模型，结合脱水试验和加压素(Vasopressin)刺激实验，发现：1) 2500 mg/kg腺嘌呤喂养1周即显著增加尿量(180±5.7 vs 94±2.0 mL)并降低尿渗透压；2) 该效应源于髓质集合管AQP2蛋白表达下调(内髓下降60%，P<0.003)；3) 长期(7周)给药才会引起钠钾氯共转运体(NKCC2)轻度下调；4) 在SIADH模型中，腺嘌呤可完全预防低钠血症(血清Na⁺ 138±2 vs 115±3 mmol/L，P<0.001)。

剂量效应与时间进程显示，2000-2500 mg/kg腺嘌呤在3周内仅引起水代谢紊乱，表现为"纯水利尿"特征：尿量增加但电解质排泄不变。免疫印迹证实这种选择性源于AQP2在髓质集合管的特异性下调，而皮质区AQP2不受影响。

加压素抵抗机制研究中，水剥夺48小时后，腺嘌呤组尿渗透压升幅显著低于对照组(482±35 vs 2980±320 mOsm/kg，P<0.002)，外源性dDAVP(3 μg/100g)也无法逆转其多尿状态，证实腺嘌呤通过Gi蛋白偶联受体抑制cAMP通路，产生加压素抵抗。

治疗应用价值最引人注目的发现是，在SIADH大鼠模型中，2500 mg/kg腺嘌呤完全阻断了dDAVP诱导的低钠血症，血清Na⁺维持在生理水平(138±2 vs 115±3 mmol/L，P<0.001)，这为临床治疗水潴留性疾病提供了新思路。

该研究创新性地揭示了腺嘌呤的双向剂量效应：高剂量导致肾衰竭，而低剂量产生特异性排水作用。其意义在于：1) 阐明腺嘌呤通过Gi蛋白受体-AQP2通路调控水代谢的分子机制；2) 提出腺嘌呤衍生物作为新型"水利尿剂"治疗低钠血症的潜在价值；3) 为理解嘌呤类物质在体液平衡中的生理作用开辟新视角。研究结果对心衰、肝硬化等水潴留性疾病的治疗具有重要转化意义。