综述：核PKM2：信号接收器、基因编程器和代谢调节器

这篇综述系统阐述了丙酮酸激酶M2（PKM2）的核功能，揭示了其作为代谢-转录耦合枢纽的多重角色。文章聚焦PKM2通过动态寡聚化（oligomerization）和翻译后修饰（PTMs）实现核转位（nuclear translocation）的机制，及其在肿瘤代谢重编程（Warburg效应）、表观遗传调控和应激适应中的核心作用，为靶向nPKM2（nuclear PKM2）的精准抗癌策略提供了理论依据。

　　

核PKM2的多维角色：从代谢酶到致癌蛋白

结构基础与核转位机制

PKM2区别于PKM1的关键在于其外显子10编码的56个氨基酸片段，该区域赋予其独特的构象可塑性。在四聚体状态下，PKM2发挥高活性糖酵解功能；而二聚化/单体化时，核定位信号（NLS）暴露，通过importin α5或组蛋白去甲基化酶JMJD5介导核转位。这种动态平衡受多种翻译后修饰调控：ERK1/2介导的S37磷酸化经PIN1异构化后促进importin结合；p300催化的K433乙酰化破坏四聚体稳定性；SUMO化（K336）和琥珀酰化（K311）等修饰共同构成"PTM密码"，驱动PKM2的亚细胞定位转换。

环境信号整合器

nPKM2作为应激传感器，响应肿瘤微环境中的多重信号：

• 生长因子（EGF/IGF-1）通过ERK或AKT通路诱导磷酸化

• 缺氧通过HIF-1α-LncRNA HIFAL轴促进PKM2-PHD3复合物形成

• 代谢物（乳酸、缬氨酸）通过乳酸化（K505）或mTOR-DDX39B通路触发转位

• 环境毒素（多氯联苯、四氯化碳）通过氧化应激增强核积累

基因编程与代谢调控

进入细胞核的PKM2通过三种机制重塑肿瘤生物学：

1. 共激活转录：与HIF-1α结合增强糖酵解基因（GLUT1/3、LDHA）表达；结合SREBP-1α激活脂肪合成酶（FASN）；通过磷酸化STAT3（Y705）促进炎症因子分泌

2. 表观遗传修饰：磷酸化组蛋白H3（T11）解除染色质紧缩，协同p300促进CCND1和c-Myc转录；与EZH2互作抑制SLC16A9增强脂肪酸β氧化

3. 非经典激酶活性：磷酸化RNA结合蛋白调控EMT相关mRNA出核；通过PARP1介导的PAR化增强核滞留

治疗靶点开发

靶向nPKM2的策略聚焦于：

• 四聚体稳定剂：TEPP-46/DASA-58结合A-A界面锁闭构象，抑制核转位

• 核功能阻断剂：Shikonin衍生物干扰PKM2-STAT3相互作用；Lambertianic酸抑制Y105磷酸化

• 协同治疗：与PD-1抑制剂联用逆转PD-L1介导的免疫逃逸；联合EZH2抑制剂克服代谢补偿

值得注意的是，PKM2在心肌细胞中展现保护性功能，提示组织特异性靶向需求。当前TP-1454等小分子已进入临床评估，而外泌体PKM2（exosomal PKM2）可能成为无创疗效监测标志物。未来需解析PKM2转录复合物的精确结构，并开发时空特异性调控工具，以平衡抗癌效力与代谢毒性。