吸入式酪氨酸激酶抑制剂Seralutinib治疗肺动脉高压的长期安全性与疗效：TORREY开放标签扩展研究

针对肺动脉高压(PAH)患者血管重塑的临床需求，研究者通过开放标签扩展研究(OLE)评估了吸入式PDGFRα/β/CSF1R/c-KIT抑制剂Seralutinib的长期疗效。结果显示持续治疗72周可显著降低肺血管阻力(PVR)达143 dyne·s/cm5，6分钟步行距离(6MWD)改善29.8米，且安全性良好。该研究为靶向多重酪氨酸激酶的吸入疗法提供了重要临床证据。

　　

肺动脉高压(PAH)是一种致命的进展性疾病，其特征是肺血管重构导致肺血管阻力(PVR)持续升高，最终引发右心衰竭。尽管现有疗法能改善症状，但针对血管重构核心机制的治疗仍存空白。法国巴黎萨克雷大学/比塞特医院(Université Paris-Saclay/Hopital Bicetre)的Olivier Sitbon团队在《Advances in Therapy》发表的重要研究，揭示了吸入式酪氨酸激酶抑制剂Seralutinib在长期治疗中的突破性表现。

研究团队聚焦于PDGFRα/β、CSF1R和c-KIT这三个驱动血管重构的关键靶点。通过创新的干粉吸入给药方式，Seralutinib能精准作用于肺部而减少全身副作用。前期TORREYⅡ期研究已证实其24周疗效，而本次开放标签扩展(OLE)研究首次系统评估了长期用药的安全性和持续获益。

研究采用多中心开放标签设计，纳入74例完成TORREY或Ⅰb期研究的PAH患者。关键技术包括：1) 右心导管术(RHC)定量评估PVR变化；2) 6分钟步行测试(6MWD)评估运动耐力；3) NT-proBNP生物标志物监测；4) WHO功能分级(FC)系统评价临床改善。所有患者维持原有PAH背景治疗，通过剂量递增方案(60mg→90mg BID)优化耐受性。

疗效结果呈现三大亮点

1. 持续血流动力学改善：原治疗组(Seralutinib Continued)72周时PVR中位降幅达143 dyne·s/cm⁵，较24周时94 dyne·s/cm⁵进一步加深，其中5例患者PVR恢复正常(<200 dyne·s/cm⁵)。交叉治疗组(Placebo Crossover)48周治疗也观察到56 dyne·s/cm⁵的降低。

1. 功能指标协同提升：原治疗组6MWD从基线至72周增加29.8米，37%患者改善超过30米。WHO FC II患者中87.5%维持稳定，FC III患者45.5%获得功能分级提升。

2. 生物标志物持续向好：NT-proBNP在治疗组保持稳定低水平，而安慰剂交叉组在转为活性治疗后，异常升高的NT-proBNP逐渐回落至基线水平。

安全性数据令人鼓舞

中位96周治疗期间，最常见不良事件为头痛(28.4%)、COVID-19感染(27%)和咳嗽(23%)。咳嗽导致12.2%患者停药，但发生率低于其他吸入制剂。仅6.8%患者出现≥3倍肝酶升高，1例符合Hy's定律但停药后恢复。无治疗相关死亡事件，4例死亡均判定与基础疾病相关。

这项研究具有三重里程碑意义：首先，证实酪氨酸激酶抑制剂通过吸入给药可实现长期安全应用，突破该类药物的肝毒性桎梏；其次，证明持续抑制PDGFR/CSF1R/c-KIT通路可获得累积性疗效，为抗重构治疗提供新范式；最后，在重度经治患者群体(58%使用三联疗法，45.9%使用肠外前列腺素)中仍显示显著获益，填补了难治性PAH的治疗空白。目前基于这些积极结果，Ⅲ期PROSERA研究(NCT05934526)正在开展，有望为PAH治疗带来全新选择。