皮肤菌群通过炎症生物标志物介导过敏性疾病的因果关联：孟德尔随机化研究

本研究针对皮肤菌群与过敏性疾病因果关系不明的科学问题，通过孟德尔随机化（MR）技术整合GWAS数据，首次揭示43种皮肤微生物与7类过敏性疾病（包括特应性皮炎AD、哮喘等）的因果关联，并鉴定CCL19、IL-18等关键炎症介质。该研究为微生物-免疫-过敏轴提供遗传学证据，为过敏诊疗提供新靶点。

　　

在全球化过敏性疾病发病率持续攀升的背景下，特应性皮炎（AD）、哮喘等疾病困扰着全球30%人口，但其发病机制中皮肤菌群的作用始终存在"鸡与蛋"的争议。传统观察性研究难以区分微生物失衡是病因还是结果，而抗生素滥用导致的菌群紊乱更让临床干预陷入两难。

为破解这一难题，研究人员采用孟德尔随机化（MR）这一"基因彩票"方法，通过分析647例欧洲人群的皮肤菌群GWAS数据和7类过敏性疾病（涵盖成人/儿童哮喘、过敏性结膜炎等）的42万例样本，首次构建了微生物-免疫-过敏的因果网络。研究创新性地引入91种炎症生物标志物作为中介变量，通过两阶段MR分析揭示潜在机制。

关键技术包括：1）基于KORA FF4和PopGen队列的皮肤菌群16S rRNA测序数据；2）逆方差加权（IVW）为主的多方法MR分析；3）中介效应计算采用Delta法；4）通过MR-PRESSO和Cochran's Q检验控制异质性和水平多效性。

主要发现

1. 菌群-疾病因果图谱

   通过IVW法鉴定43个显著关联，其中葡萄球菌属（Staphylococcus）在湿润部位增加过敏整体风险（OR=1.021，p=0.0002），而干燥部位的微球菌（Micrococcus）具有保护作用（OR=0.983）。引人注目的是，痤疮丙酸杆菌（P. acnes）在AD中呈现"双刃剑"特性——湿润部位致敏（OR=1.075）而皮脂腺部位保护。

2. 位点特异性效应

   

   研究揭示皮肤微环境决定菌群功能：前臂干燥区的不动杆菌（Acinetobacter）降低成人哮喘风险（OR=0.986），而肘窝湿润区的莫拉克斯菌（Moraxellaceae）则促进儿童哮喘（OR=1.020）。这种"地理特异性"为局部微生物移植提供理论依据。

3. 炎症介质桥梁

   中介分析发现CCL19介导7.1%的不动杆菌致哮喘效应，而IL-18解释6.4%的葡萄球菌致过敏性鼻炎（AR）风险。更具突破性的是，CD40L受体通过抑制Th2反应发挥35.7%的保护效应，这为靶向免疫检查点的益生菌开发指明方向。

讨论与展望

该研究首次系统绘制皮肤菌群影响过敏疾病的遗传蓝图，其三大创新点在于：1）证实菌株水平差异（如不同部位的S. epidermidis）可产生相反效应；2）揭示蛋白酶体门（Proteobacteria）通过调控IFN-γ发挥广谱保护作用；3）建立"微生物-细胞因子-过敏表型"的定量中介模型。

局限性在于样本均来自欧洲人群，且16S rRNA技术难以区分菌株差异。未来需结合宏基因组测序和动物实验验证，特别是葡萄球菌肠毒素B如何通过IL-17A诱发气道炎症的分子机制。这些发现为精准微生物疗法奠定基础，例如开发靶向CCL19的益生菌制剂或CD40L激动剂，可能成为传统激素治疗的替代方案。

研究通过多方法验证的稳健性分析（如图3），为临床提供可转化靶点：皮脂腺部位Paracoccus菌可使AD风险降低5.5%（p=0.003），这一发现或可指导特定部位微生物移植疗法的开发。