基于WHO药物警戒数据库的真实世界研究：贝拉西普（Belatacept）安全性特征的不均衡性分析

本研究针对肾移植免疫抑制剂贝拉西普（Belatacept）说明书（SmPC）与真实世界数据间的差异展开。研究人员通过WHO全球药物警戒数据库VigiBase?的不均衡性分析（IC025），识别出51个未列入SmPC的潜在信号（如艰难梭菌感染、乙肝再激活），同时发现47项SmPC列为"常见"的不良反应在真实世界中报告不足。该研究为临床用药提供了重要循证依据，提示需定期更新免疫抑制剂安全性信息。

　　

在肾移植领域，钙调磷酸酶抑制剂（CNI）的肾毒性和心血管风险长期困扰临床。2001年问世的共刺激阻断剂贝拉西普（Belatacept）因其独特的免疫抑制机制备受期待，但EMA基于小型对照试验批准的说明书中，竟包含从库欣综合征到肾动脉狭窄等142项"常见"不良反应，这些结论可能受到对照组联用其他免疫剂的干扰。随着全球药物短缺问题解决，贝拉西普使用量激增，但真实世界安全性数据仍存空白。

法国尼斯大学医院（Université Cote d'Azur）的研究团队利用WHO药物警戒数据库VigiBase^?，对截至2024年7月的2795例贝拉西普相关报告展开分析。通过贝叶斯置信传播神经网络计算信息成分（IC₀₂₅），对比说明书内容与真实世界数据差异，重点关注特殊人群（儿童、老年、孕妇）和用药错误案例。

研究采用三大关键技术：1）基于MedDRA术语体系的标准化数据清洗；2）不均衡性信号检测（IC₀₂₅>0且案例≥3为阳性信号）；3）镜像分析法双向验证SmPC内容。数据涵盖83.2%美国案例和8.4%法国案例，其中15.2%为致死性结局。

主要发现包括：

1. 感染主导安全性特征：31.7%报告属感染类，包括10例艰难梭菌感染（IC₀₂₅=1.8）、9例乙肝再激活（IC₀₂₅=2.8）等19项未列入SmPC的感染信号。老年组21.1%死亡案例与耶氏肺孢子菌肺炎相关。

2. 妊娠风险需警惕：69例妊娠相关报告中，子痫前期（IC₀₂₅=2.8）、早产（IC₀₂₅=1.5）等5项信号未列入SmPC，但先天畸形仅2例未达信号阈值。

3. 说明书存过度预警：33.1%的SmPC"常见"不良反应（如库欣综合征、抑郁症）实际报告不足3例；过敏性反应虽被特别警示，但仅5例报告且无死亡案例。

4. 特殊信号值得关注：血栓性微血管病（18例，IC₀₂₅=3.7）、噬血细胞综合征（9例，IC₀₂₅=2.5）等非感染性信号可能反映贝拉西普的免疫调节特性。

这项发表于《BMC Pharmacology and Toxicology》的研究揭示了三个重要启示：首先，说明书基于的临床试验设计缺陷（小样本、CNI对照、多药联用）可能导致过度预警；其次，真实世界数据显示感染风险可能比现有认知更复杂，尤其对乙肝携带者和老年患者；最后，镜像分析法为药物说明书更新提供了创新思路。研究人员建议：对乙肝再激活等新信号应修订SmPC警示内容，而对库欣综合征等"常见"标注需重新评估。这些发现为优化移植后免疫方案提供了重要依据，也展示了全球药物警戒数据库在上市后监测中的独特价值。