双相释放非那雄胺微球治疗雄激素性脱发：快速抑制二氢睾酮与长效调控的协同策略

为解决雄激素性脱发（AGA）治疗中口服非那雄胺（FIN）起效慢（3-6个月）和需频繁给药的问题，沈阳药科大学团队开发了具有双相释放特性的PLGA微球（FIN-MS）。该微球通过0-4天的快速释放（扩散驱动）和4-28天的持续释放（PLGA基质降解），在AGA小鼠模型中实现早期DHT显著抑制（第4天皮肤DHT降低62.4%）和28天稳定药物浓度，单次注射即可促进毛囊再生。这一"快速干预-持续调控"策略为克服现有疗法延迟效应提供了新方案。

　　

雄激素性脱发（AGA）是全球范围内困扰各人种和性别的常见疾病，其核心病理机制是毛囊内二氢睾酮（DHT）的异常积累。虽然口服非那雄胺（FIN）作为5α-还原酶抑制剂能有效降低DHT水平，但现有片剂存在两大临床痛点：需要持续用药3-6个月才能观察到明显生发效果，与患者对快速疗效的期待形成巨大落差；每日给药带来的胃肠道副作用和长期用药负担严重影响患者依从性。更棘手的是，DHT水平的波动性抑制可能导致治疗间歇期的毛囊微环境恶化，形成"治疗-中断-复发"的恶性循环。

针对这一临床困境，沈阳药科大学药剂学研究团队创新性地设计了一种具有双相释放特性的非那雄胺微球（FIN-MS）。研究人员通过精确调控PLGA材料的单体比例（乳酸/羟基乙酸=75/25）和端基类型（酸封端），成功开发出能在28天内实现"快速干预-持续控制"的给药系统。该研究发表在药剂学领域权威期刊《International Journal of Pharmaceutics》上，为解决AGA治疗的时效性矛盾提供了突破性方案。

研究团队主要采用乳化溶剂蒸发法制备微球，通过激光粒度分析、扫描电镜（SEM）、差示扫描量热法（DSC）和粉末X射线衍射（PXRD）表征其理化性质；建立体外释放模型分析释放动力学；使用0.5%睾酮诱导的AGA小鼠模型评估药效，通过ELISA检测皮肤和血浆DHT水平，结合组织学染色观察毛囊形态变化；并系统考察了注射部位刺激性和全身毒性。

3.1. 微球制备与优化

通过工艺参数优化（6800 rpm高速剪切、40℃减压蒸馏、油水比1:2），使微球载药量（DL）达9.25±0.02%，包封率（EE）达93.47±0.18%。对比六种PLGA材料发现，酸封端的PDLG7502A（75/25）兼具高载药量（9.25±0.08%）和理想的双相释放特性：0-4天通过浓度梯度驱动快速释放41.68±2.66%（其中首日突释11.18±1.38%），4-28天通过聚合物降解持续释放至99.23±0.44%。

3.2. 微球表征

SEM显示微球呈规则球形，平均粒径15.2μm（激光衍射D₅₀=18.11μm）。DSC和PXRD证实药物以无定形态均匀分散于PLGA基质中，这种物理状态既保证了初期快速释放，又维持了后期稳定释放。

3.3. 释放机制解析

动力学模型拟合表明：Ⅰ相（0-4天）符合一级动力学（R²=0.9983），以扩散主导；Ⅱ相（4-28天）符合Ritger-Peppas模型（n=0.4366），呈现扩散-侵蚀协同机制。SEM动态观察显示：第1天表面出现微孔，第4天形成连通孔道，7-28天保持多孔骨架结构，为双相释放提供形态学证据。

3.4. AGA疗效评价

在睾酮诱导的AGA小鼠模型中，单次皮下注射FIN-MS（3.2 mg/kg）展现出显著优势：

• DHT调控：第4天即显著降低皮肤DHT 62.4%、血浆DHT 67.8%（口服组无统计学差异），第35天DHT水平与空白组相当（p>0.05）；

• 毛发生长：第10天出现色素沉着（标志毛囊进入生长期），比口服组提前5天；第35天毛发密度显著高于口服组；

• 组织学改善：H&E染色显示毛囊数量（+38%）和长度（+52%）显著增加，形成完整的毛根鞘结构。

3.5. 安全性验证

注射部位无硬结/红斑/水肿（ISO 10993-10评分≤1），主要脏器H&E染色未见病理改变，小鼠体重稳定增长，证实系统安全性。

这项研究的突破性在于通过材料工程学策略，将PLGA微球从传统的缓释载体转变为"智能响应型"给药系统。其设计的精妙之处体现在三个方面：① 利用酸封端PLGA的亲水性加速初期药物扩散；② 通过75/25的单体比例平衡降解速率与机械强度；③ 借助无定形态药物分布实现释放曲线的精准调控。与Kim等报道的FIN微球（6周才见效）相比，该双相释放系统将起效时间压缩至4天，同时维持28天的治疗浓度，完美解决了"快速起效"与"长效维持"的临床矛盾。

从转化医学角度看，这种每月仅需给药一次的方案，不仅大幅提升患者依从性，其稳定的DHT抑制还能避免传统疗法中的激素水平波动。值得注意的是，研究团队在追求疗效的同时严守安全性红线——通过局部刺激试验和长达35天的系统毒性监测，为后续临床转化奠定基础。尽管在跨物种外推性和单相释放对照方面存在局限（作者已在讨论部分阐明），但这项研究无疑为慢性病的长效治疗提供了范式转移，其设计理念可拓展至其他需要快速干预结合长期调控的疾病领域。