TAF15通过SOCS1-JAK2-STAT1轴调控肿瘤相关巨噬细胞M2极化促进胆管癌进展的机制研究

本研究针对胆管癌(ICC)免疫抑制微环境中肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的调控机制，发现DNA/RNA结合蛋白TAF15通过转录激活SOCS1抑制JAK2/STAT1通路，促进M2型TAMs极化并分泌TGFBI促癌因子。南京大学团队创新性开发M2pepLNP-siTAF15纳米递送系统，为ICC免疫治疗提供新靶点。

　　

胆管癌作为高度恶性的肝脏肿瘤，其五年生存率不足25%，肿瘤微环境(TME)中的免疫抑制机制是治疗失败的关键。其中，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的M2型极化会分泌免疫抑制因子，但具体调控机制尚不明确。南京大学医学院附属鼓楼医院的研究团队发现，TATA结合蛋白关联因子15(TAF15)在ICC患者的TAMs中异常高表达，可能通过表观遗传调控参与这一过程，相关成果发表在《JHEP Reports》。

研究人员运用多色荧光染色、CRISPR-Cas9基因编辑、CUT&Tag染色质分析等关键技术，结合5例ICC患者样本和YAP/AKT小鼠模型。通过构建THP-1巨噬细胞与胆管癌细胞共培养体系，开发M2肽修饰的脂质体纳米颗粒(M2pepLNPs)实现体内外靶向递送。

研究结果揭示：

1. TAF15在TAMs中异常高表达

   通过TCGA数据库分析和小鼠ICC模型验证，发现TAF15在TAMs中的表达显著高于正常肝组织巨噬细胞，且与TREM2、PD-L1等免疫抑制分子呈正相关。

2. TAF15促进M2型极化

   CRISPR-Cas9敲除TAF15使M1标志物(CD86、TNF-α)上调而M2标志物(CD206、TGF-β)下调，过表达则呈现相反趋势。皮下成瘤实验证实KO TAF15 TAMs组的肿瘤体积最小。

3. SOCS1-JAK2/STAT1机制解析

   RNA-seq与CUT&Tag联合分析发现TAF15直接结合SOCS1启动子区域(1375-1394/1444-1458bp)，双荧光素酶报告基因验证其转录激活作用。Western blot显示TAF15缺失导致STAT1磷酸化增强，该效应可被JAK2抑制剂鲁索替尼逆转。

4. TGFBI介导促癌效应

   单细胞测序显示TGFBI主要来源于TAMs，ELISA证实KO TAF15使TGFBI分泌减少。外源添加TGFBI重组蛋白能恢复肿瘤细胞增殖能力。

5. 纳米靶向治疗突破

   M2pepLNP-siTAF15在体内特异性靶向TAMs，使小鼠肝脏肿瘤负荷降低61%，血清TGFBI水平下降，CD86⁺ M1型巨噬细胞比例显著增加。

该研究首次阐明TAF15通过"TAF15-SOCS1-JAK2/STAT1-TGFBI"轴调控TAMs极化的分子机制，开发的靶向纳米系统克服了传统免疫治疗无法特异性调控TAMs的瓶颈。值得注意的是，TAF15在NASH模型中曾显示促进M1极化的相反作用，提示其功能具有细胞类型特异性。未来研究可探索TAF15抑制剂与PD-1阻断剂的联用策略，为ICC联合免疫治疗提供新思路。