综述：HIV-1与HBV转录调控的病毒反式激活蛋白Tat和HBx作用机制研究

这篇综述深入剖析了HIV-1（人类免疫缺陷病毒1型）和HBV（乙型肝炎病毒）的转录调控机制，聚焦病毒反式激活蛋白Tat（反式激活转录因子）与HBx（X蛋白）通过多重相似途径调控RNA聚合酶II介导的病毒转录。文章强调现有抗病毒疗法虽能抑制复制但导致潜伏感染，提出未来需结合检查点抑制剂（checkpoint inhibitors）、特异性T细胞激活剂和靶向病毒持续性的药物，实现功能性治愈（functional cure）的联合治疗策略。

　　

病毒转录的分子开关

HIV-1的Tat蛋白与HBV的HBx蛋白作为天然无序蛋白（intrinsically disordered proteins），通过劫持宿主RNA聚合酶II（Pol II）分别调控前病毒DNA和共价闭合环状DNA（cccDNA）的转录启动。两者均表现出混杂的基因激活特性，通过募集组蛋白修饰酶（如p300/CBP）和转录延伸因子，显著增强病毒启动子活性。

潜伏感染的临床困境

现有抗逆转录病毒药物（ART）和核苷类似物虽能有效抑制HIV-1/HBV复制，但无法清除潜伏库。HIV-1通过整合到宿主基因组形成"记忆"感染，而HBV的cccDNA在肝细胞核内形成微型染色体，两者均可长期静默存在。研究显示，这两种病毒虽生命周期迥异（HIV-1裂解性感染 vs HBV非裂解性释放），但均通过T细胞耗竭（T-cell depletion）机制逃避免疫监视。

功能性治愈的破局之路

突破当前治疗瓶颈需双管齐下：

1. 靶向病毒持久性：开发靶向Tat-TAR（反式激活应答元件）相互作用的抑制剂，以及降解cccDNA的小分子化合物；

2. 免疫重建：PD-1/CTLA-4检查点抑制剂可逆转T细胞衰竭，而治疗性疫苗（如HBV preS1抗原）可重激活病毒特异性CD8⁺ T细胞。动物模型证实，IL-21与TLR7激动剂联用可显著降低HBV表面抗原（HBsAg）滴度。

机制相似的启示

Tat与HBx均通过：

• 激活P-TEFb激酶复合物（CDK9/Cyclin T1）

• 调控NF-κB信号通路

• 劫持Brd4表观遗传阅读蛋白

  这些共性机制为开发广谱抗病毒药物提供了新靶点。最新临床前研究显示，双特异性抗体同时阻断HIV-1 Env和HBV PreS1，可协同增强中和效果。

该综述系统梳理了两种重要病毒逃逸策略的分子基础，为开发"病毒清除+免疫修复"的联合疗法提供了理论框架。值得注意的是，基于CRISPR/dCas9的表观遗传编辑技术，或成为未来清除潜伏病毒库的突破性手段。