AC026412.3在肝细胞癌中的作用：基于双硫死亡相关长链非编码RNA预后模型的新视角

本研究针对肝细胞癌(HCC)预后评估的临床需求，通过整合TCGA数据库转录组与临床数据，构建了由4个双硫死亡相关长链非编码RNA(DRLs)组成的预后标志物(AL031985.3/TMCC1-AS1/AL590705.3/AC026412.3)。该模型在预测患者生存、免疫微环境及药物敏感性方面显著优于传统临床分期系统，并通过实验验证AC026412.3通过促进上皮-间质转化(EMT)驱动HCC转移的分子机制，为个体化治疗提供新靶点。

　　

肝细胞癌(HCC)作为全球癌症相关死亡的第三大原因，其治疗面临严峻挑战。尽管手术切除、局部消融和免疫检查点抑制剂等治疗手段不断发展，但患者5年生存率仍不足20%。传统预后评估系统如BCLC分期在反映肿瘤分子异质性方面存在局限，而近年来发现的程序性细胞死亡新形式——双硫死亡(Disulfidptosis)为理解HCC进展提供了全新视角。这种由异常二硫键积累引发的细胞死亡方式，与肿瘤代谢重编程和免疫逃逸密切相关，但其相关长链非编码RNA(DRLs)在HCC中的预后价值尚未阐明。

东南大学附属中大医院的研究团队在《BMC Gastroenterology》发表的研究，通过生物信息学分析和实验验证相结合的策略，系统揭示了DRLs在HCC预后预测和分子机制中的关键作用。研究利用TCGA数据库的转录组和临床数据，采用LASSO-Cox回归构建预后模型，并通过功能实验验证核心分子AC026412.3的致癌机制。主要技术方法包括：1)基于TCGA-LIHC队列的807个DRLs筛选；2)多变量Cox回归和LASSO算法建立4-DRLs特征模型；3)CIBERSORT和TIDE算法分析免疫微环境；4)体外功能实验(CCK-8、Transwell等)和体内模型(鸡胚绒毛尿囊膜实验、原位移植瘤模型)。

研究结果部分：

1. DRLs预后模型构建：通过机器学习筛选出4个关键DRLs(AL031985.3/TMCC1-AS1/AL590705.3/AC026412.3)，风险评分模型在训练集和验证集的1/3/5年AUC分别达0.750/0.709/0.720，显著优于BCLC分期系统(C-index=0.681 vs 0.621)。

1. 免疫微环境特征：高危组患者呈现显著免疫抑制状态，表现为M0型巨噬细胞浸润增加(P<0.01)、TIDE评分升高(P<0.001)，且对免疫治疗反应差的分子特征。

2. 药物敏感性差异：高危组对BDP-00009066等5种药物敏感性增强(IC₅₀降低)，而低危组对AZD2014等药物更敏感，为精准用药提供依据。

3. AC026412.3功能验证：

   • 临床样本显示AC026412.3在HCC组织表达显著高于癌旁(P<0.001)

   • 体外实验证实其敲除抑制细胞增殖(CCK-8)、迁移(伤口愈合率下降50%)和侵袭(Transwell)

   • 体内模型证实其通过激活EMT促进转移，表现为E-cadherin下调而Vimentin上调

这项研究的重要意义在于：

1. 首次建立HCC特异的DRLs预后系统，突破传统形态学分期的局限；

2. 揭示AC026412.3通过调控EMT促进HCC转移的分子机制，为靶向治疗提供新靶点；

3. 发现高危患者的免疫抑制特征和药物敏感性模式，指导个体化治疗决策。研究存在的局限性包括外部验证队列的缺乏，以及DRLs调控双硫死亡的具体通路有待进一步阐明。未来研究可通过多中心前瞻性队列验证模型的普适性，并深入探索AC026412.3与SLC7A11介导的氧化应激通路的相互作用机制。