大麻色原烯通过整合调控凋亡、铁死亡和内源性大麻素信号通路实现胰腺癌治疗新突破

本研究针对胰腺癌治疗难题，探索了大麻色原烯(CBC)的抗癌机制。研究人员通过mRNA测序和分子实验证实，CBC能同时激活凋亡和铁死亡(ferroptosis)通路，上调HMOX1和TRPV1/CB2受体表达，在体外和体内模型中显著抑制胰腺癌细胞生长。该研究为开发基于多通路协同作用的胰腺癌靶向治疗提供了新思路。

　　

胰腺癌被称为"癌中之王"，5年生存率仅2-9%，其中胰腺导管腺癌(PDAC)最为凶险。传统治疗手段收效甚微，亟需开发新型治疗策略。近年来，大麻素类物质的抗癌潜力备受关注，但主流研究多聚焦于Δ⁹-四氢大麻酚(Δ⁹-THC)和大麻二酚(CBD)，对次要成分大麻色原烯(CBC)的研究相对匮乏。CBC虽已显示出抗炎、镇痛等功效，但其抗癌机制特别是对胰腺癌的作用仍属未知领域。

为填补这一研究空白，研究人员开展了一项开创性研究。通过mRNA测序技术，首次发现CBC能显著调控胰腺癌细胞中2567个差异表达基因，其中凋亡和铁死亡通路相关基因表达变化尤为突出。实验证实，35μM CBC处理可使胰腺癌细胞凋亡率提升至73.5%，同时引起细胞周期阻滞和cyclin蛋白家族表达下调。Western blot分析显示，CBC能上调p53、cleaved PARP-1等凋亡标志蛋白，证实其通过经典凋亡途径发挥抗癌作用。

研究还揭示了CBC诱导铁死亡的新机制。qRT-PCR和Western blot结果显示，CBC能时间依赖性地上调HMOX1、CHAC1等铁死亡关键基因。通过检测活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)和谷胱甘肽(GSH)水平，证实CBC通过促进脂质过氧化和氧化应激诱导铁死亡。特别值得注意的是，铁死亡抑制剂ferrostatin-1可逆转CBC的细胞毒性作用，而铁死亡诱导剂erastin则与CBC产生协同效应。

对内源性大麻素系统(ECS)的研究取得重要发现。CBC能特异性上调TRPV1和CB₂受体表达，这一作用强于Δ⁹-THC和CBD。通过siRNA敲低和受体拮抗剂实验证实，TRPV1/CB₂信号通路对CBC诱导的凋亡具有调控作用，但对铁死亡过程影响有限，表明CBC通过不同机制协同激活多细胞死亡通路。

体内实验进一步验证了CBC的治疗潜力。在裸鼠异种移植模型中，CBC治疗使肿瘤体积显著缩小，且无明显毒副作用。免疫组化分析显示，CBC处理组肿瘤组织凋亡标志物(p53、cleaved caspase-3)和铁死亡标志物(HMOX1)表达上调，同时TRPV1/CB₂受体表达增加，与体外实验结果高度一致。

关键技术方法包括：MTT法测定细胞活力；流式细胞术分析细胞周期和凋亡；mRNA测序和qRT-PCR检测基因表达；Western blot分析蛋白表达；免疫荧光和免疫组化技术定位蛋白表达；GSH/GSSG比值和MDA含量测定评估氧化应激；裸鼠异种移植模型验证体内效果。

该研究首次系统阐明了CBC通过整合调控凋亡、铁死亡和ECS信号通路抑制胰腺癌生长的分子机制，为开发基于多靶点协同作用的抗癌策略提供了重要理论依据。特别值得注意的是，CBC作为非精神活性大麻素，具有更好的安全性优势。研究结果发表在《Cell Death Discovery》杂志，为胰腺癌治疗开辟了新的研究方向，也为其他难治性肿瘤的治疗提供了借鉴。未来研究可进一步优化CBC给药方案，探索其与传统化疗药物的协同效应，推动其向临床转化。