综述：自噬与先天免疫系统的互动与冲突

这篇综述系统阐述了自噬（autophagy）与先天免疫系统（PRRs/TLRs/NLRs/cGAS-STING等）的双向调控机制，揭示了二者通过降解信号分子（如MAVS/TRAFs）、调控炎症小体（NLRP3）和抗原提呈（MHC）等途径维持免疫稳态的分子网络，为感染性疾病和自身免疫病（如克罗恩病）的治疗提供新靶点。

　　

自噬与先天免疫系统的共舞

cGAS-STING通路

当细胞质中出现病毒或受损细胞释放的DNA时，环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶（cGAS）会捕捉这些信号并合成第二信使cGAMP。这种分子激活内质网驻留蛋白STING后，触发其向高尔基体迁移，进而招募TANK结合激酶1（TBK1）启动I型干扰素（IFN）反应。有趣的是，活化的STING会被选择性自噬受体（如p62/SQSTM1）标记，通过LC3结合域引导至自噬溶酶体降解，从而避免过度炎症反应。

RIG-I/MDA5-MAVS通路

RIG-I样受体（RLRs）家族成员RIG-I和MDA5能识别细胞质中的病毒RNA。它们在线粒体表面与线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）聚合，形成朊病毒样结构。这种聚集体会被自噬受体OPTN和TAX1BP1靶向，通过K63泛素化修饰引导至自噬体清除。而病毒如HCV则通过NS3/4A蛋白酶切割MAVS来逃逸此机制，展现宿主与病原体的进化博弈。

NLR信号与自噬的纠葛

NOD样受体（NLR）家族中，NOD1/2激活后会招募受体相互作用蛋白激酶2（RIPK2），形成复合物促进NF-κB信号。自噬通过ATG16L1直接结合RIPK2，将其包裹进自噬体降解。而著名的NLRP3炎症小体激活后，自噬不仅能清除受损线粒体（线粒体自噬）减少活性氧（ROS）积累，还可直接吞噬炎症小体组分，缓解IL-1β的过度分泌。

TLR与自噬的跨界合作

Toll样受体（TLR4）识别细菌脂多糖（LPS）后，通过髓样分化因子88（MyD88）激活下游信号。此时，自噬相关蛋白Beclin-1会与TLR4衔接蛋白TRAF6竞争结合，抑制NF-κB过度活化。在树突细胞中，TLR诱导的自噬还能将胞内病原体抗原提呈给MHC-II分子，桥接先天与适应性免疫。

补体系统的意外参与

补体成分C3不仅可标记细菌诱发异源自噬（xenophagy），其缺失还会导致胰腺β细胞中自噬体-溶酶体融合缺陷。而补体受体VSIG4则通过激活ULK1复合物促进巨噬细胞自噬体酸化，揭示补体系统超越传统溶菌功能的新角色。

MHC抗原提呈的另类途径

除了经典的蛋白酶体-TAP通路，自噬能将内源性抗原（如EB病毒核抗原1）通过液泡途径装载到MHC-I分子上，这种交叉提呈机制为疫苗设计提供新思路。而在MHC-II途径中，自噬体直接运送胞质抗原至内体区室，显著提升CD4⁺ T细胞应答效率。

分泌性自噬的防御艺术

肠道潘氏细胞遭遇沙门氏菌时，会启动分泌性自噬将溶菌酶包裹在LC3-II阳性双膜囊泡中释放，这种"特洛伊木马"策略拓展了自噬的非降解功能。类似地，新冠病毒的ORF3a蛋白可劫持该途径促进病毒粒子释放，凸显该通路的双面性。

未来挑战与展望

尽管已发现多个关键节点（如TBK1对自噬体的磷酸化修饰、SQSTM1对 ubiquitinated信号的识别），但组织特异性调控机制仍是谜团。靶向自噬-免疫交叉网络的药物需平衡抗炎与感染风险——例如，克罗恩病患者ATG16L1 T300A突变导致的自噬缺陷，提示个性化治疗的重要性。从实验室到临床，解密这对"亦敌亦友"的分子伴侣将继续推动免疫治疗革新。