硝基取代苄基有机硫属化合物作为抗癌剂：揭示对抗三阴性乳腺癌的多重作用机制

《Journal of Medicinal Chemistry》：Nitro-Substituted Benzylic Organochalcogenides as Anticancer Agents: Unravelling the Multifaceted Pathways to Combat Triple-Negative Breast Cancer

研究人员针对P2Y1受体拮抗剂脑部暴露量不足的问题，通过构象限制策略开发了新型imidazo[1,5-a]pyrazine骨架化合物12g。该化合物IC50达1.95 μM，脑部AUC提升5.6倍至37.57 μg/g·h，在大鼠MCAO模型中ED50为4.49 mg/kg，显著优于现有药物，同时在小鼠心肌梗死模型中展现剂量依赖性疗效，为缺血性卒中和心肌梗死治疗提供了新选择。

　　

缺血性卒中作为全球第二大死亡原因，其治疗面临两大关键挑战：现有溶栓治疗存在严格时间窗限制，而神经保护剂开发又受血脑屏障穿透率和出血风险制约。P2Y₁受体作为嘌呤能信号通路关键靶点，虽被证实可调节血小板聚集和神经元存活，但现有拮抗剂如BPTU存在脑部药物暴露不足等问题。沈阳药科大学基于结构的药物设计与发现教育部重点实验室的研究团队，针对其前期开发的HNW001化合物进行结构优化，最终获得具有临床应用潜力的候选药物。

研究采用构象限制策略设计新型imidazo[1,5-a]pyrazine骨架化合物，通过体外受体结合实验、大鼠药代动力学研究、大鼠大脑中动脉闭塞(MCAO)模型和小鼠心肌梗死模型等多层次评价体系。关键实验技术包括：基于FRET的P2Y₁受体拮抗活性检测(IC₅₀测定)、LC-MS/MS脑组织药物浓度分析(AUC计算)、激光散斑对比成像评估出血风险、TTC染色定量脑梗死体积等。

【新型P2Y₁受体拮抗剂的发现】通过系统构效关系研究，化合物12g显示出最优异的P2Y₁拮抗活性(IC₅₀ = 1.95 μM)，分子对接揭示其与受体Tyr¹³⁶形成关键氢键相互作用。

【药代动力学特征】12g脑组织AUC达37.57 μg/g·h，是HNW001的5.6倍，且血浆蛋白结合率降低至89.3%，有利于游离药物跨血脑屏障。

【神经保护作用机制】在氧糖剥夺模型中，12g剂量依赖性减少神经元凋亡，机制涉及抑制Caspase-3活化和上调Bcl-2表达。

【抗缺血性卒中疗效】大鼠MCAO模型中，12g(ED₅₀ = 4.49 mg/kg)使梗死体积减少62%，神经功能评分改善2.3倍，显著优于阳性对照药物。

【心血管保护作用】首次发现P2Y₁拮抗剂在心肌梗死模型中的疗效，12g(10 mg/kg)使心肌梗死面积减少41.7%。

该研究突破性地证实imidazo[1,5-a]pyrazine骨架在P2Y₁拮抗剂开发中的优势：通过刚性结构提高脑部暴露量的同时，12g的出血风险仅为临床抗血小板药物的1/3。特别值得注意的是，12g展现出"一药双效"特点，既能通过抑制血小板P2Y₁受体预防血栓形成，又能通过神经元P2Y₁受体调控发挥神经保护作用。这种双重机制为开发既能治疗急性缺血事件又能预防继发性损伤的创新药物提供了范式。研究结果发表于《Journal of Medicinal Chemistry》，为缺血性卒中和心肌梗死的联合治疗策略开辟了新途径。