工程化纳米抗体嵌合体通过募集抗HBV抗体实现靶向癌症免疫治疗

为解决单克隆抗体(mAbs)临床应用面临的高成本、可及性有限和潜在免疫原性问题，江南大学研究人员开发了双功能纳米抗体嵌合体7D12-HBsAg(99–169)，通过重定向乙肝疫苗诱导的内源性抗HBV抗体，成功实现EGFR阳性肿瘤的靶向免疫治疗。该研究证实该嵌合体能有效募集抗体并触发ADCP和CDC效应，在动物模型中显著抑制肿瘤生长，为利用常规疫苗接种诱导的抗体开展癌症治疗提供了新范式。

　　

在癌症治疗领域，单克隆抗体(mAbs)虽然展现出巨大潜力，但其高昂的生产成本、复杂的储存要求以及可能引发的免疫排斥反应，始终制约着临床应用的普及。更令人困扰的是，对于医疗资源匮乏地区，这些"生物导弹"往往可望而不可及。与此同时，全球范围内通过乙肝疫苗接种产生的抗乙肝病毒(HBV)抗体却广泛存在——这引发了研究人员的思考：能否将这些现成的抗体"武器"重新定向，用于抗击癌症？

江南大学教育部糖化学与生物技术重点实验室的张子江团队在《Journal of Medicinal Chemistry》发表的研究给出了肯定答案。研究人员创造性地设计了一种双功能纳米抗体嵌合体7D12-HBsAg(99–169)，将靶向表皮生长因子受体(EGFR)的纳米抗体7D12与乙肝表面抗原(HBsAg)的功能域融合，成功实现了内源性抗HBV抗体的肿瘤定向募集。

研究采用的主要技术包括：纳米抗体工程改造技术构建嵌合体；流式细胞术验证抗体募集效果；体外ADCP(抗体依赖的细胞吞噬作用)和CDC(补体依赖的细胞毒性)实验评估免疫效应；以及EGFR阳性肿瘤小鼠模型验证体内治疗效果。

纳米抗体嵌合体的设计策略

通过基因工程技术将抗EGFR纳米抗体7D12与HBsAg(99-169)结构域融合，经哺乳动物细胞表达系统获得可溶性嵌合蛋白。质谱分析证实其正确折叠，表面等离子共振(SPR)显示其对EGFR和抗HBV抗体均具有纳摩尔级亲和力。

体外抗体募集与免疫效应

流式细胞术显示，7D12-HBsAg(99–169)能同时结合EGFR⁺肿瘤细胞和抗HBV抗体。共聚焦显微镜观察到明显的"免疫突触"形成。功能实验证实，该体系可激活巨噬细胞介导的ADCP效应，溶血实验显示补体C1q结合率达85%，CDC效应显著强于对照组(p<0.001)。

体内抗肿瘤效果评估

在BALB/c裸鼠移植瘤模型中，单次注射嵌合体可使肿瘤体积缩小62.3%(vs PBS组)。免疫组化显示肿瘤组织内IgG和C3沉积量增加3.2倍，TUNEL染色显示凋亡细胞比例达41.7%。值得注意的是，血清ALT/AST水平与对照组无差异，证实其安全性。

这项研究开创性地提出了"疫苗抗体重定向"策略，将广泛存在的抗HBV抗体转化为抗癌武器。其重要意义在于：首次证实常规疫苗接种诱导的抗体可用于肿瘤治疗；建立的模块化设计范式可扩展至其他疫苗抗体；纳米抗体嵌合体的生产成本仅为单抗的1/10，具有显著转化优势。正如研究者所言，这项技术有望打破生物药的价格壁垒，让更多患者受益于精准免疫治疗。