天然橄榄酸衍生的新型苄叉-2,4-噻唑烷二酮化合物的半合成、生物活性评价及分子对接研究

为解决天然橄榄酸(MA)生物利用度低的问题，研究人员通过Knoevenagel反应合成11种新型MA-2,4-TZD苄叉衍生物，发现化合物4k(IC50=39.7 μM)和4i(IC50=51.3 μM)分别对α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶具有显著抑制活性，化合物2和4e对15-LOX抑制活性(IC50=50.9/34.8 μM)优于母体MA，为开发抗炎、抗糖尿病药物提供新思路。

　　

橄榄作为地中海饮食的核心成分，其副产品橄榄渣中富含具有多种药理活性的三萜类化合物。其中天然橄榄酸(Maslinic acid, MA)虽展现出抗炎、抗糖尿病和抗癌等广泛生物活性，却因高度脂溶性和羧酸基团电离特性导致生物利用度低下。这一"活性高但吸收差"的矛盾，成为制约其临床应用的关键瓶颈。

突尼斯莫纳斯提尔大学理学院异环化学与天然产物反应性实验室(LCHPNR-LR11ES39)的研究团队创新性地将MA与2,4-噻唑烷二酮(2,4-TZD)骨架结合，通过超声辅助提取从橄榄渣中获得MA(得率2.93 mg/g DW)，并设计合成11种新型苄叉-2,4-TZD衍生物。该研究通过多靶点生物活性评价结合分子对接技术，成功获得兼具抗炎、降糖和抗癌活性的先导化合物，相关成果发表在《Journal of Molecular Structure》。

研究采用超声提取结合柱色谱分离获得MA前体，通过Knoevenagel缩合反应构建苄叉-2,4-TZD衍生物库。采用核磁共振(¹H/¹³C NMR)和高分辨质谱(HRMS-ESI)确证结构。生物评价涵盖15-LOX抑制、α-葡萄糖苷酶/α-淀粉酶抑制及结肠癌细胞(LS174T/HCT116)毒性测试，结合AutoDock Vina对活性化合物进行分子对接分析。

【2.2.1 抗15-脂氧合酶活性】

含对位丙基苯基的衍生物4e(IC₅₀=34.8 μM)和溴丙基化衍生物2(IC₅₀=50.9 μM)表现出最优15-LOX抑制活性，对接显示其丙基链与HIS-378/ALA-416形成关键疏水作用。含氟取代的4c(抑制率33.7%)因强吸电子效应优于其他卤代衍生物。

【2.2.2 抗糖尿病活性】

含邻羟基-间甲氧基苯基的4i对α-葡萄糖苷酶抑制最强(IC₅₀=51.3 μM)，其羟基与ASP-232/ARG-552形成氢键网络。噻吩衍生物4k对α-淀粉酶抑制活性突出(IC₅₀=39.7 μM)，噻吩环与TYR-155的π-硫相互作用是关键。

【2.2.3 细胞毒性】

TZD衍生物3对LS174T(IC₅₀=32.9 μM)和HCT116(IC₅₀=71.6 μM)均显示选择性细胞毒作用，且对正常HEK293细胞毒性低于29.2%，体现良好安全性。

该研究通过巧妙的"天然产物-药效团杂合"策略，不仅解决了MA生物利用度问题，更发现4e、4i和4k等多靶点活性分子。分子对接揭示15-LOX(4NRE)中丙基链的疏水作用、α-葡萄糖苷酶(3W37)中羟基的氢键网络、以及α-淀粉酶(7TAA)中噻吩环的π-硫相互作用等关键药效关系，为后续抗炎-降糖双靶点药物设计提供了结构优化方向。特别值得注意的是，源自食品副产物的天然骨架与合成药效团的成功结合，为"绿色药物化学"提供了典范。