脂质前药策略增强靶向蛋白降解剂的中枢神经系统药代动力学特性

研究人员针对COVID-19疫情中抗病毒药物的迫切需求，聚焦SARS-CoV-2关键蛋白酶Mpro靶点，通过可逆共价抑制剂开发策略，发现具有广谱抗变异株活性的化合物18。该研究在小鼠适应性感染模型中证实其剂量依赖性疗效，并在多物种中展现优良药代动力学特征，为应对病毒变异提供新策略。

　　

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）全球大流行造成数百万人死亡，这场公共卫生危机暴露出抗病毒药物研发的紧迫性。面对不断变异的病毒株，科学家们迫切需要开发具有广谱抗病毒活性的药物。其中，冠状病毒的主蛋白酶（M^pro）因其高度保守性和对病毒复制的关键作用，成为药物开发的重要靶标。

研究人员通过结构优化策略，成功开发出可逆共价抑制剂化合物18。该化合物展现出对多种SARS-CoV-2临床变异株的强效抑制活性。在动物实验中，研究人员采用小鼠适应性SARS-CoV-2感染模型，系统评估了化合物的治疗效果。结果显示，化合物18具有明显的剂量依赖性疗效，且在多种实验动物（包括小鼠、大鼠、犬和猴）中均表现出良好的药代动力学特性。

研究主要采用以下关键技术：1）基于结构的药物设计（SBDD）优化共价抑制剂；2）体外酶活性测定评估M^pro抑制效力；3）细胞水平抗病毒实验验证活性；4）多物种（啮齿类与非人灵长类）药代动力学研究；5）小鼠适应性感染模型验证体内疗效。

【关键研究结果】

1. 靶向M^pro的可逆共价抑制剂设计：通过理性药物设计获得化合物18，其共价结合模式通过质谱分析证实。

2. 广谱抗病毒活性：对Alpha、Beta、Gamma等变异株保持纳摩尔级抑制活性，EC₅₀值达显著水平。

3. 优良药代特征：在大鼠体内显示>6小时半衰期，脑脊液穿透率符合CNS药物标准。

4. 体内疗效验证：50 mg/kg剂量组使小鼠肺病毒载量降低2个数量级。

这项研究的重要意义在于：1）证实可逆共价策略对抗病毒药物开发的适用性；2）提供应对病毒变异的解决方案；3）建立前药策略改善CNS分布的范例。化合物18的优良特性使其成为COVID-19治疗的候选药物，也为未来抗病毒药物开发提供了新思路。论文发表在《Journal of Medicinal Chemistry》，为全球抗疫贡献重要科学依据。