综述：乳酸脱氢酶的药物化学视角：现状与未来方向

这篇综述从药物化学角度系统阐述了乳酸脱氢酶（LDH）在肿瘤治疗中的关键作用。重点探讨了LDH-A在肿瘤有氧糖酵解（Warburg效应）中的核心地位，及其通过促进乳酸生成加速肿瘤进展的机制。文章全面梳理了LDH抑制剂研发进展，包括选择性抑制剂（LDH-A/LDH-B）、双靶点抑制剂、PROTAC降解剂、天然产物衍生物等策略，并展望了基于LDH靶点的药物开发挑战与方向。

乳酸脱氢酶（LDH）作为糖酵解途径的关键限速酶，近年来在肿瘤治疗领域备受关注。LDH家族中LDH-A亚型的过度表达与多种恶性肿瘤的增殖、转移和不良预后显著相关，其通过催化丙酮酸转化为乳酸维持肿瘤微环境酸化，进而促进血管生成和免疫逃逸。

结构与功能双重特性

LDH由LDH-A（肌肉型）和LDH-B（心脏型）亚基组成四聚体，其中LDH-A在肿瘤组织中特异性高表达。研究表明，LDH-A通过调控NAD⁺/NADH平衡和乳酸分泌，直接参与Warburg效应——即便在氧气充足条件下，肿瘤细胞仍优先选择糖酵解供能的特殊代谢模式。

治疗靶点验证

临床数据证实，LDH-A表达水平与肝癌、乳腺癌等多种癌症患者的5年生存率呈负相关。动物模型中，LDH-A基因敲除可显著抑制肿瘤生长，这使其成为抗肿瘤药物开发的理想靶标。值得注意的是，LDH还通过调控HIF-1α信号通路与mTOR通路形成正反馈循环，进一步放大促癌效应。

抑制剂研发突破

目前LDH抑制剂主要分为五大类：

1. 选择性抑制剂：如针对LDH-A的FX-11能特异性阻断活性口袋NAD⁺结合位点

2. 双靶点抑制剂：同时抑制LDH-A和单羧酸转运蛋白（MCT）的复合物

3. PROTAC降解剂：通过泛素-蛋白酶体系统选择性降解LDH-A蛋白

4. 天然产物衍生物：槲皮素衍生物通过Allosteric位点调节酶活性

5. 间接调控剂：二甲双胍等药物通过AMPK通路下调LDH表达

挑战与展望

尽管GSK2837808A等候选药物已进入临床试验，但LDH抑制剂的开发仍面临重大挑战：组织选择性不足导致的肌肉毒性、肿瘤代谢冗余性引发的耐药问题、以及乳酸代谢重编程对肿瘤免疫微环境的复杂影响。未来研究需结合人工智能辅助设计、类器官模型验证等新技术，开发具有组织靶向性的新一代LDH调节剂。