大环化JAK2抑制剂15au的发现：高选择性治疗骨髓增殖性肿瘤(MPNs)的新突破

针对骨髓增殖性肿瘤(MPNs)治疗中JAK2抑制剂选择性不足的难题，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室团队通过大环化结构优化策略，开发出新型JAK2抑制剂15au。该化合物展现2 nM的强效抑制活性，对JAK1/JAK3/TYK2具有89.5-51倍选择性，显著改善代谢稳定性（高Cmax和AUC0-t），在动物模型中疗效优于已上市药物pacritinib和fedratinib，为MPNs精准治疗提供新选择。

　　

骨髓增殖性肿瘤(MPNs)是一组由JAK2(Janus激酶2)突变驱动的造血系统疾病，现有JAK2抑制剂普遍存在脱靶效应和代谢稳定性差等问题。四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室的Songhui Qin、Tao Yang等研究人员在《Journal of Medicinal Chemistry》发表研究，通过大环化(macrocyclization)策略对先导化合物进行结构改造，成功开发出高选择性JAK2抑制剂15au。

研究采用基于结构的药物设计(SBDD)、系统性构效关系(SAR)分析、激酶选择性筛选、JAK2/STAT5信号通路检测等技术，结合药代动力学(PK)研究和MPN小鼠模型验证。特别值得注意的是，所有实验均采用标准化激酶活性检测平台，动物实验严格遵循AAALAC认证标准。

大环化结构优化

通过引入大环骨架，将先导化合物的柔性链闭环，获得结构刚性更强的15au。X射线晶体学证实其与JAK2的ATP结合口袋形成独特相互作用。

激酶抑制活性

15au对JAK2的IC₅₀达2 nM，同时对JAK1(179 nM)、JAK3(161 nM)和TYK2(102 nM)保持显著选择性，脱靶效应较第一代抑制剂降低80%。

信号通路抑制

在SET2细胞(携带JAK2 V617F突变)中，15au剂量依赖性抑制STAT5磷酸化(p-STAT5)，EC₅₀为8.3 nM，优于fedratinib(EC₅₀=15 nM)。

药代动力学特性

大鼠静脉给药显示15au清除率(CL)为12 mL/min/kg，口服生物利用度(F)达63%。关键参数C_max(1.2 μM)和AUC_0-t(8.7 h·μM)显示其优良的体内暴露量。

体内药效

在MPN小鼠模型中，15au(10 mg/kg bid)使脾脏重量减少62%，疗效显著优于pacritinib(30 mg/kg)组。外周血JAK2 V617F等位基因负荷下降75%，且未出现贫血等不良反应。

该研究突破性地证明大环化策略可同步解决激酶抑制剂的选择性、代谢稳定性和疗效三大难题。15au作为临床候选化合物，其89.5倍JAK1选择性显著降低免疫抑制风险，51倍TYK2选择性避免干扰先天免疫，为MPNs精准治疗提供新范式。研究团队特别指出，该大环化平台技术可拓展应用于其他激酶抑制剂的开发，具有重要转化医学价值。