白细胞介素-33通过激活β-肾上腺素受体信号通路促进脂肪细胞脂解并改善雄性小鼠肥胖

本研究揭示了IL-33通过激活β1-AR/cAMP/PKA/HSL信号通路促进脂肪细胞脂解的新机制。研究人员发现IL-33能显著增加脂肪组织交感神经密度，上调β1-肾上腺素受体表达，并通过促进激素敏感性脂肪酶（HSL）Ser563位点磷酸化来增强脂解作用。该发现为肥胖治疗提供了新的靶点策略。

　　

肥胖已成为全球性健康危机，与2型糖尿病、心血管疾病等多种慢性病密切相关。在肥胖状态下，白色脂肪组织（WAT）异常扩张导致脂肪细胞功能紊乱，而目前针对脂肪细胞脂解的调控机制仍待深入探索。白细胞介素-33（IL-33）作为IL-1家族细胞因子，既往研究多聚焦其免疫调节功能，但其对成熟脂肪细胞脂解的直接影响尚未阐明。

郑州大学医学院的研究人员在《International Journal of Obesity》发表的研究，首次揭示了IL-33通过β₁-肾上腺素受体（β₁-AR）信号通路直接促进脂肪细胞脂解的作用机制。研究采用高脂饮食（HFD）诱导的肥胖雄性小鼠模型，结合3T3-L1脂肪细胞体外实验，通过免疫组化、免疫荧光、Western blot、代谢组学等技术，系统解析了IL-33对脂解的调控网络。

关键技术方法包括：①建立HFD诱导的肥胖小鼠模型并进行IL-33干预；②3T3-L1脂肪细胞分化及药物处理；③免疫染色检测酪氨酸羟化酶（TH）和磷酸化HSL（p-HSL）；④LC-MS代谢组学分析；⑤荧光标记脂肪酸示踪技术观察脂滴（LDs）与线粒体动态。

IL-33减少肥胖小鼠脂肪组织沉积

研究发现IL-33处理显著降低HFD小鼠附睾白色脂肪组织（eWAT）重量，脂肪细胞体积缩小约30%。

HSL磷酸化作为IL-33促脂解标志

虽然总HSL蛋白量无变化，但IL-33显著增强HSL Ser⁵⁶³位点磷酸化，提示其通过激活HSL促进脂解。

IL-33激活β₁-肾上腺素受体

免疫染色显示IL-33使脂肪组织TH⁺交感神经密度增加2倍，选择性上调β₁-AR表达（非β₂/β₃-AR），并提高细胞内cAMP水平。

代谢组学揭示脂代谢重编程

在20 ng/mL IL-33处理的脂肪细胞中，2-花生四烯酸甘油（2-AG）等脂质代谢物下调，而游离脂肪酸（FFA16:1）显著增加。

β₁-AR介导PKA/HSL通路激活

分子对接证实IL-33与β₁-AR存在氢键结合，β₁-AR抑制剂CGP 20712A可阻断IL-33诱导的p-PKA和p-HSL升高。

脂肪酸向线粒体转移

脉冲追踪实验显示IL-33促使荧光标记脂肪酸从脂滴向线粒体转移，同时脂肪酸结合蛋白4（FABP4）表达降低。

该研究首次阐明IL-33通过神经-脂肪细胞crosstalk调控脂解的新机制：一方面通过增加脂肪组织交感神经支配促进NE释放，另一方面直接激活脂肪细胞β₁-AR/cAMP/PKA/HSL信号级联。值得注意的是，研究仅验证了雄性小鼠模型，未来需探究性别差异对IL-33代谢调控的影响。这些发现为靶向脂肪细胞自主调控网络的抗肥胖策略提供了理论依据，也为理解神经-免疫-代谢相互作用开辟了新视角。