KRASG12C突变型难治性转移性结直肠癌患者接受sotorasib联合panitumumab治疗的生存质量改善：一项III期随机临床试验（CodeBreaK 300）

为解决KRASG12C突变型难治性转移性结直肠癌（mCRC）患者治疗选择有限、生存质量差的问题，研究人员开展了一项III期随机临床试验（CodeBreaK 300），评估sotorasib（KRASG12C抑制剂）联合panitumumab（EGFR抑制剂）对比标准治疗（trifluridine–tipiracil或regorafenib）的疗效与患者报告结局（PROs）。结果显示，联合治疗显著改善患者疲劳、疼痛及整体生存质量（GHS-QoL），延迟症状恶化时间（TTD），为这类难治患者提供了兼具临床获益与生存质量提升的新选择。

　　

转移性结直肠癌（mCRC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中KRAS突变约占40-50%，而KRAS^G12C突变虽仅占3%，却与更差的临床结局相关。这类患者对传统化疗易产生耐药，后线治疗选择有限，标准方案（如trifluridine–tipiracil或regorafenib）虽能延长生存期，但疗效有限且常伴随显著的毒性反应，严重影响患者生存质量（HRQoL）。因此，开发针对KRAS^G12C的靶向疗法成为迫切需求。

来自Charité–Universit?tsmedizin Berlin（德国柏林夏里特医学院）的研究团队主导了III期CodeBreaK 300试验，评估KRAS^G12C抑制剂sotorasib联合EGFR抑制剂panitumumab的疗效与患者报告结局（PROs）。研究结果发表于《The Lancet Oncology》，显示联合治疗不仅延长无进展生存期（PFS），还显著改善患者报告的疲劳、疼痛及身体功能等关键指标。

关键技术方法

研究纳入160例KRAS^G12C突变型难治性mCRC患者，随机分配至sotorasib（960 mg或240 mg）联合panitumumab组或标准治疗组。采用混合效应模型分析PROs变化，评估工具包括Brief Fatigue Inventory（BFI）、Brief Pain Inventory（BPI）和EORTC QLQ-C30量表，重点关注疲劳、疼痛、整体生存质量（GHS-QoL）及身体功能。

研究结果

背景

KRAS^G12C突变通过持续激活下游信号通路驱动肿瘤进展，但单药sotorasib在结直肠癌中疗效有限，可能与EGFR反馈激活有关。临床前研究表明，联合EGFR抑制剂可增强抗肿瘤效应。

方法

开放标签、多中心III期试验中，患者接受sotorasib（每日口服）联合panitumumab（每2周静脉注射）或标准治疗。PROs通过电子问卷定期收集，基线至第9周的变化采用混合模型分析，时间至恶化（TTD）通过Kaplan-Meier曲线评估。

发现

• 症状改善：第9周时，sotorasib 960 mg组疼痛最严重评分较基线降低1.45分（95% CI -2.32至-0.58），显著优于标准治疗组（p<0.05）。

• 生存质量：GHS-QoL评分在联合组提高9.43分（2.31-16.56），而标准治疗组下降5.21分（-11.27至0.86）。

• 耐受性：两组患者对治疗副作用的困扰比例相似（约30%），但联合组更多患者报告整体状态改善（63% vs 53%）。

讨论

该研究首次证实sotorasib联合panitumumab在KRAS^G12C突变型mCRC中兼具生存获益与HRQoL改善。尽管联合治疗皮肤毒性较高，但PROs未显示显著恶化，提示肿瘤症状缓解可能抵消了治疗副作用。值得注意的是，sotorasib 240 mg组在身体功能TTD上表现更优（HR 0.33），可能反映低剂量更好的耐受性。

结论

CodeBreaK 300研究为KRAS^G12C突变型难治性mCRC确立了新标准治疗，其PROs数据进一步支持联合疗法在临床实践中的应用价值。未来需探索生物标志物以优化患者选择，并评估长期HRQoL影响。