核心基因正向选择或驱动梭杆菌属(Fusobacterium)生态位适应的分子机制解析

本研究针对梭杆菌属(Fusobacterium animalis, Fa)在结直肠癌(CRC)微环境中的适应性进化问题，通过比较基因组学与进化分析，揭示了EF-Tu、DnaK等核心基因的正向选择特征。研究人员发现DnaK的C端无序区通过SUMO化/USP7调控基序可能促进核定位，为Fa的肿瘤内生存机制提供新见解。该成果发表于《Gut Pathogens》，为探索微生物-宿主互作致癌机制奠定理论基础。

　　

在人体微生物组与疾病关联的研究中，梭杆菌属(Fusobacterium)因其与结直肠癌(CRC)的特殊关联而备受关注。其中Fusobacterium animalis (Fa)被证实是CRC肿瘤微环境中最富集的梭杆菌物种，但其适应肿瘤生态位的分子机制尚不明确。近期研究发现，一组在Fa肿瘤内高表达的核心基因可能通过促进细胞内生存增强其致病性，这引发了关于这些基因是否经历适应性进化的科学猜想。

来自意大利的研究团队通过多尺度进化分析揭示了Fa的适应性分子特征。研究首先利用PPanGGOLiN构建了161株梭杆菌的泛基因组，筛选出32个CRC相关核心基因。通过系统发育分析与重组检测（3SEQ软件），采用SLAC、FUBAR、PAML等算法量化选择压力，发现EF-Tu、RpoC等基因在梭杆菌属分化过程中存在局部正向选择。其中EF-Tu的300位组氨酸位于粘附结构域，可能影响其介导生物膜形成的"兼职功能"(moonlighting function)。

关键技术方法包括：1) 基于55个Fa基因组和祖先序列重建的gammaMap选择系数分析；2) AlphaFold3预测DnaK-USP7互作结构；3) 通过Metapredict V2预测蛋白无序区域；4) 真核线性基序(ELM)扫描鉴定功能模块。

主要结果

正向选择基因编码梭杆菌生态位适应的潜在介质

比较基因组显示32个基因在梭杆菌中广泛保守。EF-Tu的粘附结构域（H300）和MinD的细胞分裂调控位点被鉴定为选择热点，可能解释Fa与近缘种F. watanabei的形态差异。

分子伴侣DnaK和核糖体加工蛋白酶Prp是Fa谱系的主要选择靶点

Prp的四个阳性选择位点（图2C）通过MutaBind2预测可增强与L27前体的结合。DnaK的17个有益突变集中于C端无序区，该区域在Fa中进化出5个真核线性基序(ELM)，包括：1) CK2磷酸化位点(ANASSDE)；2) SUMO化基序(DENKS)；3) USP7结合模体(ANASS)。

DnaK的ELM可能介导肿瘤相关通路调控

AlphaFold3建模显示DnaK的USP7结合模体与人类p53/MDM2共享相同结合界面（图3C）。SUMO化基序邻近USP7结合位点，提示这种翻译后修饰可能促进DnaK核定位，通过稳定USP7-p53-MDM2调控网络影响肿瘤进程。

该研究首次系统揭示了Fa核心基因的适应性进化模式：1) 长期进化中，EF-Tu等基因的局部选择促进生态位适应；2) 近期进化中，DnaK获得ELM可能通过分子模拟劫持宿主调控网络。这些发现为理解微生物促进肿瘤发展的"生态位构建"假说提供了分子证据，并为开发针对肿瘤相关菌群的干预策略指明了新靶点。