慢性肾脏病贫血患者中vadadustat高剂量给药的药代动力学、药效学及安全性评估：一项随机对照试验

本研究针对慢性肾脏病(CKD)贫血患者，探索了口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI) vadadustat在600-900 mg高剂量范围内的药代动力学(PK)、药效学(PD)特征及安全性。通过10天治疗期的随机对照试验，证实vadadustat呈现剂量依赖性暴露增加，可有效刺激内源性促红细胞生成素(EPO)产生并提升网织红细胞计数，且安全耐受性良好，为CKD贫血的更高剂量治疗方案开发提供了重要依据。

　　

慢性肾脏病(CKD)患者常伴随贫血并发症，这主要源于肾脏促红细胞生成素(EPO)分泌不足。当前标准治疗依赖注射用红细胞生成刺激剂(ESA)，但存在心血管风险增加、需冷链保存等局限。口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)的出现为这一临床难题带来新希望。其中vadadustat已在37个国家获批用于透析依赖型CKD贫血治疗，标准剂量范围为150-600 mg/日。然而，更高剂量方案在患者群体中的表现尚属未知，这直接关系到药物在难治性病例中的应用潜力。

Akebia Therapeutics, Inc的研究团队在《BMC Nephrology》发表了突破性研究。他们采用随机、开放标签设计，纳入46例血液透析患者，比较600/750/900 mg三种vadadustat剂量与静脉ESA的效应。研究通过密集采血分析药物暴露量(AUC_0-24、C_max)、EPO动态变化及血液学参数，结合30天安全性随访，系统评估了高剂量方案的可行性。关键技术包括：1)采用液相色谱-质谱法(LC-MS/MS)定量vadadustat及其代谢物浓度；2)酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清EPO水平；3)标准化血液学分析监测网织红细胞、血红蛋白等指标；4)基于透析患者群体设计PK/PD采样方案。

药代动力学结果

数据显示所有剂量组均呈现剂量依赖性暴露增加，600/750/900 mg组的C_max分别达62.9/67.5/88.7 μg/mL。Day 8时各剂量组AUC_0-24较Day 1升高1.39-1.84倍，显示适度蓄积。代谢物vadadustat-O-glucuronide浓度随治疗时间延长增加2.5-3.5倍，但无剂量依赖性差异。值得注意的是，透析过程未显著影响药物清除，半衰期(t_1/2)在DD-CKD患者中延长至10.4-21.7小时。

药效学响应

EPO响应呈现个体差异，750 mg组在Day 8出现>5倍峰值增幅。所有vadadustat组均观察到网织红细胞持续上升，至治疗结束达基线2倍，而ESA组无显著变化。血红蛋白和红细胞计数在短期治疗中保持稳定，符合预期。

安全性特征

胃肠道不良事件(恶心、腹泻等)发生率为25-38.5%，均为轻中度。750 mg组1例出现ALT/AST升高但无胆红素异常，提示需要监测肝功能。无治疗相关死亡或停药事件，900 mg剂量下耐受性良好。

这项研究首次在透析患者中系统评估vadadustat 750/900 mg高剂量方案，证实其可产生符合预期的PK/PD响应，且安全窗口较宽。特别值得注意的是：1)代谢特征显示vadadustat-OG在CKD患者中蓄积更明显，但未导致毒性反应；2)EPO刺激效果与剂量非完全线性相关，750 mg组反而显示最佳响应趋势；3)网织红细胞快速升高印证药物促造血潜能。这些发现为后续III期研究设计提供了关键剂量选择依据，尤其对ESA低反应患者群体具有重要临床意义。未来研究可延长治疗周期，进一步验证高剂量方案对血红蛋白水平的长期调控效果。