个体化共表达指数(iCKI)：基因互作作为复杂疾病个体化生物标志物的创新方法

为解决单基因标志物在复杂疾病中表现不佳的难题，研究人员开发了个体化共表达样指数(iCKI)，通过量化个体水平的基因互作强度，实现了基因对作为新型生物标志物的突破性应用。该研究在类风湿关节炎早期预测和胰腺癌生存分析中验证了iCKI的优越性，为精准医疗提供了创新工具。

　　

在复杂疾病研究中，单基因生物标志物往往因效应微弱而难以捕捉疾病的全貌。例如，TNFR-2和KIM-1对糖尿病肾病的预测价值有限（AUC=0.615-0.640），IL-10在肝炎患者中的表达差异也不显著（P=0.17）。这种困境促使科学家思考：能否通过基因间的协同作用来提升诊断效能？传统方法如WGCNA（加权基因共表达网络分析）虽能识别模块化共表达，但仅能提供群体水平的相关系数，无法揭示个体差异。

哈尔滨医科大学生物信息科学与技术学院的研究团队在《BMC Bioinformatics》发表的研究中，提出了革命性的个体化共表达样指数(iCKI)。这一创新指标通过公式iCKI_i=(x_i-x?)/sd_x×(y_i-?)/sd_y×n/(n-1)量化每个个体的基因互作强度，其均值恰好等于无偏估计的相关系数r。研究团队还建立了差异共表达(DC)分析框架，将共表达变化分为五类：ROE（共表达逆转）、GOE（共表达获得）、LOE（共表达丢失）、SOE（共表达增强）和WOE（共表达减弱）。

关键技术包括：1）基于450K甲基化芯片的DNA甲基化数据分析；2）机器学习模型（随机森林、SVM等）的十折交叉验证；3）Cox回归生存分析。研究使用GSE99553（胃癌）、GSE87095（类风湿关节炎）和GSE165764（胰腺癌）三个公共数据集验证iCKI的临床应用价值。

主要发现

1. 胃癌甲基化标志物：通过DC分析发现cg03097336_cg17738010等4个ROE型差异共甲基化对，其中ANPEP基因所在位点与既往胃癌风险研究一致。

2. 类风湿关节炎诊断：基于5个ROE甲基化对的iCKI特征，逻辑回归模型达到AUC=0.928，较单CpG位点模型提升38.8%。

3. 胰腺癌预后：cg25323012_cg24004685共甲基化对的低iCKI组患者生存率显著更高（HR=0.189，P=6.013×10^-5），而单一位点无预测价值。

讨论与意义

该研究突破了传统共表达分析的三大局限：1）iCKI实现了个体化互作量化，克服了WGCNA需数百基因的局限；2）通过置换实验证实iCKI非随机误差（AUC>0.9 vs 随机数据0.5）；3）首次将基因对直接作为生物标志物应用于临床预测。研究不仅适用于转录组，还可拓展至蛋白质组、代谢组等多组学数据，为精准医疗提供了普适性分析工具。未来，iCKI有望在药物响应预测、疾病分子分型等领域发挥更大价值。