深度学习揭示古菌蛋白质组中的新型抗生素——古菌素（archaeasins）的发现与验证

这篇研究通过深度学习模型APEX 1.1系统挖掘古菌（archaea）蛋白质组，发现12,623个潜在抗菌肽（AMPs），命名为古菌素（archaeasins）。实验验证显示93%的合成古菌素对多重耐药菌（如A. baumannii、E. coli等）具有体外活性，其中archaeasin-73在小鼠感染模型中显著降低细菌负荷，效果媲美多黏菌素B（polymyxin B）。研究揭示了古菌素独特的氨基酸组成和膜去极化作用机制，为应对抗生素耐药危机提供了新资源。

　　

深度学习揭示古菌蛋白质组中的抗生素潜力

摘要

随着抗生素耐药性成为全球健康威胁，古菌作为未被充分开发的资源，通过深度学习模型APEX 1.1的挖掘，展现出惊人的抗菌肽（AMPs）潜力。研究团队从233种古菌的18,677个蛋白质中筛选出12,623个具有预测活性的加密肽（EPs），命名为古菌素（archaeasins）。实验验证中，80种合成古菌素中93%对临床耐药菌（如A. baumannii、E. coli等）表现出显著活性，其中archaeasin-73在小鼠模型中疗效媲美传统抗生素。

古菌素的发现与特性

通过APEX 1.1模型分析古菌蛋白质组，发现古菌素在序列空间分布上与已知AMPs明显不同（图1b）。其氨基酸组成富含谷氨酸（图1c），净电荷和疏水性特征独特（图1d,e）。值得注意的是，古菌素主要来源于细胞质功能蛋白（如ATP结合蛋白、核糖体蛋白），暗示其在古菌生理过程中可能具有双重功能。

抗菌活性与协同效应

75种古菌素对至少1种病原体表现出MIC≤64 μmol l^?1的活性（图2a）。来自超嗜热古菌（如Methanocaldococcus）的肽段显示出显著协同作用，FICI值低至0.25（图3）。这种协同性可能源于极端环境适应中演化的合作防御策略。

作用机制：膜靶向与低毒性

不同于传统AMPs，古菌素主要通过去极化细胞质膜发挥作用（图4b）。例如，archaeasin-78和archaeasin-57能显著升高膜电位敏感染料DiSC₃-5的荧光强度。Laurdan偏振实验进一步证实其通过改变膜脂质排列发挥作用（图4c）。尽管部分古菌素（如archaeasin-78）存在溶血活性，大多数在128 μmol l^?1下对HEK293T细胞无毒性（图4d）。

动物模型验证

在小鼠皮肤脓肿模型中，单剂量archaeasin-73使A. baumannii负荷降低2个数量级，效果与多黏菌素B相当（图5b）。但在深部大腿感染模型中，古菌素仅能抑制细菌增长，提示其体内稳定性需优化（图5d）。

讨论与展望

该研究首次系统证明古菌作为AMPs新来源的潜力。古菌素的膜去极化机制为设计新型抗生素提供了思路，但其体内代谢稳定性和递送方式仍需探索。未来可通过化学修饰（如D-氨基酸替换）增强其药效，或开发基于协同效应的联合疗法。

技术亮点

1. APEX 1.1模型较原版显著提升MIC预测准确性（Pearson r=0.503）

2. 古菌素序列与已知AMPs相似度<70%，体现新颖性

3. 超嗜热古菌来源的肽段协同效应突出，FICI≤0.5占比达41%

这项研究为应对"后抗生素时代"挑战开辟了新路径，同时展示了人工智能在天然产物挖掘中的变革性作用。