综述：肝胆转运蛋白在胆汁酸稳态中的作用

这篇综述系统阐述了肝胆转运蛋白（如NTCP、BSEP、MRP2等）及其调控核受体（FXR、PXR等）在胆汁酸（BA）稳态中的核心作用，揭示了其在胆汁形成、药物转运及胆结石发病机制中的关键功能，为胆汁淤积性肝病和胆石症的治疗策略提供了分子层面的理论依据。

　　

引言

胆汁酸（BAs）作为胆固醇代谢的终产物，在脂肪吸收和脂溶性维生素摄取中扮演关键角色。肝脏通过精密调控的转运系统维持BA稳态，其中肝细胞基底膜摄取转运蛋白（如NTCP、OATPs）和胆小管外排转运蛋白（如BSEP、MRP2）构成核心网络。这一系统的失衡与胆汁淤积、胆结石等疾病密切相关。

肝基底膜摄取系统

钠离子-牛磺胆酸共转运多肽（NTCP/SLC10A1）

NTCP是肝细胞基底膜上依赖钠离子的BA主要摄取载体，负责80%的 conjugated bile salts 转运。其基因突变会导致高胆烷血症，但多数患者无症状。值得注意的是，NTCP还是乙肝病毒（HBV）的细胞受体，这一发现为抗病毒治疗提供了新靶点。

有机阴离子转运多肽（OATPs/SLCOs）

OATP家族（如OATP1B1/1B3）通过钠非依赖机制转运两亲性分子，包括甲状腺激素、胆红素和他汀类药物。SLCO1B1/1B3双基因缺失会引起Rotor综合征，表现为轻度高胆红素血症。

替代性基底膜外排系统

当胆小管排泄受阻时，肝细胞通过基底膜转运体（MRP3、MRP4、OSTα-OSTβ）将BA逆向排入血液进行"肾救赎"。其中：

• MRP3 优先转运硫酸化BA和药物葡萄糖醛酸苷，在胆淤时表达显著上调

• MRP4 通过尿液排泄二价BA（如硫酸化结合物），其敲除小鼠模型显示BA肾清除率下降50%

• OSTα-OSTβ 作为FXR靶基因，在肠-肝-肾轴中协调BA的跨组织分布

肝胆小管外排系统

胆汁盐输出泵（BSEP/ABCB11）

BSEP是BA排泄的限速步骤，其突变导致进行性家族性肝内胆汁淤积症2型（PFIC-2）。有趣的是，啮齿类动物因能合成更多羟基化BA并通过肾脏排泄，故BSEP缺陷时症状较人类轻微。

多药耐药蛋白3（MDR3/ABCB4）

作为磷脂翻转酶，MDR3将磷脂酰胆碱排入胆汁形成混合微胶粒。Mdr2^-/-小鼠模型显示：缺乏磷脂保护的BA会直接损伤胆管上皮，导致门脉炎症和纤维化。

多药耐药相关蛋白2（MRP2/ABCC2）

MRP2负责排泄结合胆红素和药物代谢物（如谷胱甘肽结合物）。其功能缺失导致Dubin-Johnson综合征，患者肝脏呈现特征性"黑肝"外观。

胆结石发病机制

胆石形成涉及三大关键转运体：

1. ABCG5/G8 介导胆固醇排泄，其过表达使胆汁胆固醇过饱和

2. BSEP 调控BA池大小和组成

3. MDR3 影响磷脂保护能力

临床数据显示：

• FXR激活可同时上调BSEP和MDR3，具有 litho-protective 效应

• LXR激动会过度刺激ABCG5/G8，促进胆固醇结石形成

• 胆色素结石则与UGT1A1基因变异导致的胆红素代谢异常相关

总结

肝胆转运网络通过核受体（FXR、PXR、CAR等）的精密调控，维持BA合成-排泄-肠肝循环的动态平衡。该系统的分子解析为开发靶向治疗策略（如FXR激动剂obeticholic acid）奠定了理论基础，也为个体化用药（如他汀类药物肝毒性预测）提供了生物标志物参考。