双位阻选择性mTORC1抑制剂通过4EBP1-MYC轴驱动肿瘤免疫重塑的突破性治疗策略

【编辑推荐】针对MYC驱动型癌症缺乏靶向疗法的难题，研究人员开发了新型双位阻mTORC1选择性抑制剂（如临床候选药RMC-5552），通过特异性激活翻译抑制因子4EBP1显著降低MYC蛋白水平，在临床前模型中实现肿瘤消退。该疗法不仅避免传统mTOR抑制剂的免疫抑制缺陷，还能重塑肿瘤微环境增强T/NK细胞活性，与PD-1阻断剂联用产生协同抗肿瘤效应，为"不可成药"靶点MYC提供了全新干预策略。

　　

在癌症治疗领域，MYC致癌基因长期被视为"不可成药"靶点——这个调控细胞生长代谢的核心分子虽在70%人类癌症中异常激活，却因其特殊结构难以被直接靶向。最新突破性研究揭示，双位阻结构mTORC1选择性抑制剂(如临床阶段分子RMC-5552)能巧妙绕过这一困境：通过精确靶向雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1)，强力激活翻译抑制因子4E结合蛋白1(4EBP1)，进而抑制MYC蛋白合成。

与传统mTOR抑制剂不同，这类新型化合物展现出双重优势：既保持对mTORC1的高选择性(避免mTORC2相关副作用)，又能深度抑制MYC信号通路。在基因工程小鼠模型和MYC扩增的人源肿瘤异种移植(PDX)模型中，RMC-5552驱动了令人振奋的肿瘤消退现象。更引人注目的是，这种治疗策略还触发了"免疫开关效应"——重塑的肿瘤微环境中，细胞毒性T细胞和自然杀伤(NK)细胞浸润显著增加，当与程序性死亡受体1(PD-1)阻断剂联用时，甚至诱导出持久的免疫记忆反应。

该研究首次证实，通过精确调控蛋白质翻译机器(mTORC1-4EBP1轴)可间接"驯服"MYC这头癌症恶龙，同时激活机体免疫监视系统。这种"一石二鸟"的治疗策略，为MYC驱动型癌症患者带来了全新的精准免疫治疗曙光。