基于Fe3O4@PDA纳米颗粒的空心管状水凝胶海绵用于晚期结直肠癌的多模式治疗

本研究针对晚期结直肠癌(CRC)治疗中肛门功能保留的临床难题，开发了一种具有快速溶胀(约10秒)和高断裂强度(>250 kPa)的空心管状水凝胶海绵(HTHSG)。该材料通过Fe3O4@PDA纳米颗粒交联纤维素纳米纤维构建，可实现5-FU的局部递送、电磁感应热消融和化学动力学治疗(CDT)的三重协同作用。在CDX、PDX和原位模型中均显示显著优于传统新辅助治疗的肿瘤抑制效果(>85%)，大动物实验证实其临床可行性。该研究为远端CRC的术前治疗提供了创新策略。

　　

在结直肠癌治疗领域，肛门功能保留始终是外科医生面临的"保命还是保肛"的两难抉择。传统腹会阴联合切除术(APR)虽能根治肿瘤却需永久造口，而局部切除又面临切缘阳性的风险。据统计，全球每年新增185万例CRC患者，其中近1/3的远端直肠癌患者不得不面临生活质量与生存期的艰难权衡。现有新辅助放化疗(nCRT)存在响应率低、毒副作用大等问题，亟需开发既能有效降期又保留器官功能的创新疗法。

中国医科大学附属第一医院的研究团队在《Nature Communications》发表了一项突破性研究，通过仿生设计开发出空心管状水凝胶海绵(HTHSG)，巧妙融合了纳米材料学与肿瘤治疗学原理。研究人员采用微流控技术制备5-FU载药微球，结合COMSOL热场模拟和PDX模型验证，构建了从分子到动物的完整研究体系。关键技术包括：1) Fe₃O₄@PDA纳米颗粒的共沉淀法制备与表征；2) CNF-C交联构建具有机械稳定性的管状水凝胶；3) 4例CRC患者的PDX模型构建；4) 比格犬直肠植入实验评估临床可行性。

合成与表征

通过共沉淀法合成的Fe₃O₄@PDA纳米颗粒显示223.7±49.4 nm的流体力学直径，PDA包覆使zeta电位由+1.6 mV变为-23.3 mV。XRD证实其立方反尖晶石结构，XPS显示710.4 eV特征峰确认Fe²⁺存在。在pH=6.0条件下，该纳米颗粒可通过Fenton反应产生·OH，且45°C时的·OH产量比37°C高30%。

3O₄@PDA NPs的合成与表征'>

机械与热学性能

CFP20水凝胶(20 mg/mL Fe₃O₄@PDA)在10秒内达到95%溶胀度，断裂强度>250 kPa。AMF暴露10分钟可使温度升至45.7°C，COMSOL模拟显示该温度能在9分钟内使5×5×1 cm³肿瘤中心达到43°C。

体外抗肿瘤效应

CFP20+AMF组细胞活力降至0.126±0.04(较对照组下降75%)，凋亡率升至16.91±2.30%。Western blot显示Cleaved Caspase 3表达上调，GPX4下调，证实存在铁死亡途径。联合5-FU时，凋亡率进一步提升至24.65±2.14%。

体内疗效验证

在PDX模型中，CFP20+5-FU MSs+AMF组肿瘤缩小率达90%，显著优于单疗法。原位模型CT显示水凝胶未压迫周围组织，免疫组化显示KI67降低60%。比格犬实验证实植入后肛门括约肌Masson染色未见胶原沉积，排便造影显示功能保留。

这项研究开创性地将磁热疗、化疗与CDT整合于单一平台，其临床转化价值体现在三方面：1) 仿生管状设计适配直肠解剖结构；2) Fe²⁺可控释放避免铁过载毒性；3) 微球载药系统实现72小时缓释。该技术为远端CRC患者提供了"肿瘤降期-肛门保留-生活质量改善"的闭环解决方案，已通过大动物实验验证可行性，为后续临床试验奠定基础。