GLP-1受体激动剂联合SGLT2抑制剂治疗代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的临床获益：一项大规模回顾性队列研究

本研究针对代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的治疗难题，通过分析全球135家医疗机构的13万例患者数据，首次系统评估了GLP-1RA（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）联合SGLT2i（钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂）对比单药治疗的临床效果。结果显示联合治疗可显著降低全因死亡率（HR 0.45）及肝脏不良事件风险（HR 0.61），为MASLD的联合用药策略提供了高级别循证依据。

　　

代谢相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病，影响着约30%的成年人口，在2型糖尿病（T2D）患者中患病率更高达60-70%。这种疾病不仅导致肝脏相关并发症，还与心血管疾病风险增加密切相关，每年仅在美国就造成1030亿美元的医疗负担。然而，目前针对MASLD的有效治疗手段仍然有限，临床亟需新的治疗策略。

在这一背景下，Chi Mei Hospital（奇美医院）的研究团队Jheng-Yan Wu等人在《Nature Communications》发表了一项重要研究。研究人员注意到，近年来两类新型降糖药物——钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）——在MASLD治疗中展现出独特优势。SGLT2i不仅能改善血糖控制，还具有减轻体重、降低血压等多重益处；GLP-1RA则通过调节胰岛素分泌、抑制食欲等机制发挥作用。动物实验曾提示这两类药物可能存在协同效应，但临床证据仍然缺乏。

为填补这一空白，研究团队利用TriNetX全球协作网络数据库，纳入了来自135家医疗机构的129,534例MASLD患者。通过严格的倾向评分匹配（PSM）方法，最终比较了26,124例接受GLP-1RA+SGLT2i联合治疗与35,791例仅接受SGLT2i单药治疗患者的临床结局。主要复合终点包括全因住院、全因死亡率、主要不良心血管事件（MACE）、主要不良肾脏事件（MAKE）和主要不良肝脏结局（MALO）。

研究采用了多项关键技术方法：1）基于国际疾病分类代码（ICD-10-CM）从TriNetX平台筛选MASLD患者；2）采用新用户队列设计，排除基线前6个月内使用过研究药物的患者；3）通过1:1倾向评分匹配平衡两组基线特征；4）使用Cox比例风险模型评估治疗效应；5）计算E值评估未测量混杂因素的影响。

研究结果部分显示：

患者概况

从135家医疗机构筛选出1,622,199例MASLD患者，最终纳入26,124例联合治疗组和35,791例单药治疗组。匹配后两组各20,823例患者基线特征达到良好平衡。

主要结局

联合治疗显著降低主要复合终点风险达13%（HR 0.87，95%CI 0.84-0.91），E值1.44表明结果对潜在混杂因素具有较强稳健性。生存分析显示联合治疗组一年无事件生存率显著更高（p<0.001）。

亚组分析

在所有预设亚组中均观察到一致获益，尤其在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）或肝硬化患者中获益更显著（交互作用p<0.05）。非T2D患者的获益程度高于T2D患者（交互作用p=0.0002）。

次要结局

联合治疗显著降低全因住院（HR 0.86）、全因死亡率（HR 0.45）、MAKE（HR 0.72）和MALO（HR 0.61）风险，其中死亡率降幅达55%。

讨论与结论部分指出，这是迄今规模最大的评估GLP-1RA联合SGLT2i治疗MASLD疗效的真实世界研究。联合治疗展现出显著的临床获益，特别是在降低死亡率和肝脏不良结局方面。值得注意的是，与GLP-1RA单药相比，联合治疗仅在死亡率方面显示出额外获益，提示GLP-1RA可能是疗效的主要驱动因素。

这些发现为MASLD的治疗策略提供了重要启示：对于高风险患者，特别是合并MASH或肝硬化的患者，联合治疗可能带来显著临床获益；而对于肾功能受损患者，联合治疗的肾脏保护作用尤为突出。研究也存在一定局限性，如缺乏组织学数据和具体死因信息。未来需要随机对照试验进一步验证这些发现，并明确最佳适用人群。

这项研究标志着MASLD治疗领域的重要进展，为临床医生制定个体化治疗方案提供了高质量循证依据。联合治疗策略有望改善全球数百万MASLD患者的临床预后，减轻这一重大公共卫生问题的疾病负担。