综述：骨关节炎疼痛中的外周神经元敏化与神经血管重塑

这篇综述深入探讨了骨关节炎（OA）疼痛的外周机制，重点聚焦于伤害感受器敏化（涉及离子通道和促炎分子）及关节内神经生长分化通路。创新性提出将神经营养调控（trophism）和神经血管重塑靶向治疗，与神经元脱敏或关节结构重建联合应用的新策略，为OA疼痛管理提供了多靶点干预思路。

　　

Abstract

骨关节炎（OA）疼痛作为疾病主要症状，其发生机制随病程进展呈现动态变化。解剖学研究揭示，关节多部位异常神经支配是重要诱因：生理状态下无神经分布的关节软骨出现病理性神经浸润，同时骨膜、滑膜及软骨下骨的神经支配密度显著增加。分子层面研究主要聚焦四类致敏物质：神经肽、神经营养因子（如NGF）、促炎细胞因子和离子通道。其中神经生长因子（NGF）成为最具临床转化价值的靶点，虽其治疗研发因严重副作用受阻，但临床前和临床试验均证实其明确镇痛效果。

被忽视的研究维度：神经重塑通路

OA疼痛研究长期忽视神经结构重塑的关键作用。该过程需要神经-血管单元精密协作，并接收来自关节实质微环境的调控信号。发育过程中指导神经生长的关键分子——包括血管生成因子、ephrins、semaphorins和SLIT蛋白家族，在OA关节中呈现异常高表达。这些分子构成复杂的导航网络：血管内皮细胞分泌的导向分子为新生神经提供路径，同时关节腔内的炎性微环境通过神经营养因子梯度引导神经异常生长。

神经-血管耦合机制

病理性神经重塑表现出显著的血管共定位特征。新生的交感神经纤维沿血管壁生长，形成功能耦合单元。这种神经血管重构受双重调控：血管内皮生长因子（VEGF）不仅促进血管增生，还通过激活TrkA-NGF通路增强神经元敏化。值得注意的是，软骨下骨区异常形成的血管-神经束，通过释放降钙素基因相关肽（CGRP）等血管活性物质，进一步加剧局部炎症和骨重塑。

多靶点干预策略

突破性治疗思路在于同步靶向三个环节：使用TrkA抑制剂阻断NGF信号通路实现神经元脱敏；应用抗血管生成药物（如抗VEGF抗体）破坏神经生长微环境；联合基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂改善关节结构。动物模型显示，三联疗法较单一干预能更持久缓解疼痛并延缓软骨退化。但需警惕NGF抗体可能引发的关节结构破坏风险，这提示未来需开发精准调控神经血管相互作用的新型靶向药物。