SGLT-2抑制剂与二甲双胍降低骨关节炎风险的比较研究：基于健康保险索赔和体检数据的回顾性队列分析

本研究针对糖尿病患者的骨关节炎(OA)预防策略，通过分析日本DeSC数据库中37,171例患者的健康保险索赔和体检数据，首次比较了钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂(SGLT-2is)与二甲双胍对膝关节、髋关节和手部OA发病风险的影响。采用倾向评分匹配和Cox比例风险模型分析显示，两组在膝关节OA(HR 1.03)、髋关节OA(HR 0.95)和手部OA(HR 1.38)风险方面均无显著差异，提示SGLT-2is可作为二甲双胍的替代选择。该研究为糖尿病合并OA风险患者的药物选择提供了重要循证依据。

　　

骨关节炎作为全球最常见的关节退行性疾病，其发病机制复杂多样，除年龄和机械负荷因素外，近年研究发现代谢异常特别是糖尿病与之密切相关。随着全球糖尿病患病率持续攀升，降糖药物对关节健康的潜在影响日益受到关注。传统一线药物二甲双胍已被证实具有抗炎和软骨保护作用，而新型降糖药SGLT-2抑制剂(Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors)凭借其独特的减重机制和可能的抗炎特性，是否能在OA预防方面超越二甲双胍，成为临床决策的新考量。

东京大学临床流行病学与健康经济学系的研究团队利用日本DeSC健康保险数据库，开展了一项大规模回顾性队列研究，比较SGLT-2is与二甲双胍对OA发病风险的影响。这项发表在《JBMR Plus》的研究，通过分析2014-2023年间37,171例40岁以上糖尿病患者的健康检查与保险索赔数据，采用新用药者设计和倾向评分匹配方法，为临床决策提供了重要证据。

研究主要采用三种关键技术方法：1)基于日本全国健康保险数据库的回顾性队列设计，纳入37,171例新使用SGLT-2is或二甲双胍的患者；2)应用1:1倾向评分匹配控制混杂因素，平衡两组间68项基线特征；3)采用多变量Cox比例风险模型评估膝关节(主要终点)、髋关节和手部OA(次要终点)的风险差异，并考虑死亡和关节置换术的竞争风险。

研究结果

参与者特征

匹配后队列包含12,874对患者，平均年龄66岁，男性占67.3%。两组在人口统计学、并发症和用药史等方面达到良好平衡(SMD<0.1)，但SGLT-2is组体重减轻更显著(-1.12kg,95%CI -1.27至-0.98)。

主要结局

膝关节OA发病率在SGLT-2is组为20.5/1000人年，二甲双胍组19.1/1000人年，风险比(HR)1.03(95%CI 0.89-1.19)。累积发病率曲线显示两组无显著差异。

次要结局

髋关节OA风险无差异(HR 0.95,95%CI 0.63-1.43)，但手部OA在SGLT-2is组呈现升高趋势(HR 1.38,95%CI 0.92-2.07)，2年后曲线明显分离。

亚组分析

按年龄(<60/≥60岁)、BMI(<25/≥25 kg/m²)和HbA1c(<7.5%/≥7.5%)分层后，结果与主分析一致。

讨论与结论

这项开创性研究首次系统评估了SGLT-2is与二甲双胍对OA风险的比较效果。尽管SGLT-2is表现出更显著的减重效果(-1.12kg)，但未能转化为OA风险降低，可能与以下机制有关：1)减重幅度不足以显著缓解关节负荷；2)二甲双胍具有独立于降糖的软骨保护作用；3)SGLT-2is可能通过影响FGF23/维生素D轴对骨代谢产生不利影响。值得注意的是手部OA风险升高趋势，提示非负重关节可能受不同机制调控。

研究优势在于采用新用药者设计减少适应症混淆，结合健康检查数据控制重要混杂因素，但存在OA诊断可能延迟、残余混杂等局限。结论表明，在OA预防方面，SGLT-2is未能超越二甲双胍，但作为替代选择仍具可行性，尤其对于需要减重的糖尿病患者。这一发现为2022年美国糖尿病协会将SGLT-2is列为初始治疗的选择提供了关节安全性的现实证据，对临床实践具有重要指导价值。未来需要更长随访研究验证这些发现，并深入探索SGLT-2is对手部OA的潜在影响机制。