综述：DNA纳米技术在寡核苷酸药物递送系统中的应用——生物纳米机器人在癌症治疗中的前景

这篇综述系统阐述了DNA纳米技术（DNA origami/SSB Assembly）在构建智能药物递送系统方面的突破性进展，重点探讨了生物纳米机器人（MDNARs/CDNARs）如何通过动态纳米器件（环境响应/外场驱动）与DNA计算（逻辑门/CRISPR集成）的协同作用，实现癌症精准治疗。作者创新性提出酶促工具（primase/TdT）和人工细胞工厂的高通量生产方案，为下一代"生物-AI"（bio-AI）系统奠定理论基础。

　　

DNA纳米技术的革命性突破

DNA纳米技术正掀起一场生物医学革命，通过精确操控DNA分子的自组装特性，科学家们已能构建从简单二维结构到复杂三维纳米机器的各类功能材料。这种技术利用DNA的沃森-克里克碱基配对原则，结合氢键、疏水作用等多种分子间作用力，实现了纳米尺度的精准操控。

DNA折纸技术的药物递送优势

DNA折纸（DNA origami）作为最具前景的纳米载体平台，通过将长链单链DNA（scaffold）与短链订书钉（staple）杂交折叠，形成预定空间构型。这种技术可精确控制药物装载位点，实现高达90%的载药效率。与脂质体（LNPs）等传统载体相比，DNA纳米载体具有天然生物相容性、可编程性及低免疫原性等独特优势。

动态纳米器件的智能响应

基于DNA的分子机器可分为三类响应机制：分子结合型（如适配体触发）、环境响应型（pH/离子浓度）和外场驱动型（光/电/磁）。其中，DNA步行器（DNA walker）能在细胞膜表面自主移动，通过催化发夹组装（CHA）实现信号放大；而DNA纳米镊子（DNA tweezers）则可通过链置换反应实现构象切换。

DNA计算的分子智能

DNA计算系统将传统布尔逻辑（AND/OR/NOT）转化为分子级操作。例如，CRISPR-Cas12a驱动的"与"门（AND gate）可同时检测两种microRNA标志物；杂交链式反应（HCR）则能实现级联信号放大。最新进展显示，可编程门阵列（DPGAs）已能执行深度优先搜索等复杂算法。

生物纳米机器人的未来蓝图

真正革命性的突破在于将机械型DNA机器人（MDNARs）与计算型DNA机器人（CDNARs）整合。前者作为"躯体"执行药物释放等机械动作，后者作为"大脑"进行环境判断。例如，搭载凝血酶的纳米机器人能通过YES-AND逻辑电路识别肿瘤微环境（高K⁺/低pH），精确诱导血管栓塞。

临床转化的关键挑战

尽管前景广阔，DNA纳米药物仍面临三大瓶颈：核酸酶降解问题需通过磷酸硫酰化（PS修饰）或聚合物包被解决；规模化生产依赖工程化primase-like酶的开发；免疫原性控制需优化CpG基序甲基化程度。最新研究表明，矿物涂层（如Ca²⁺交联）可将体内半衰期延长3倍以上。

精准医疗的新范式

随着DNA机器学习（DNA-ML）技术的发展，未来"生物-AI"系统有望实现：1）实时监测基因组不稳定性；2）自适应药物重编程；3）长期驻留防复发。这种将纳米机械、分子计算与人工智能融合的策略，或将成为攻克肿瘤异质性的终极武器。

技术路线图展望

从实验室到临床的转化路径可分为三个阶段：短期（5年）聚焦于酶促规模化生产；中期（10年）实现可植入式DNA计算机；远期则致力于开发全自主"细胞外科医生"系统。当前，微软等科技巨头已投资DNA数据存储领域，为相关技术提供产业支撑。