综述：内源性环状RNA的免疫调节作用：生物发生、功能及治疗应用

本综述系统阐述了环状RNA（circRNA）作为新型非编码RNA（ncRNA）在免疫调控中的多维作用机制，包括作为miRNA海绵（sponge）、转录调控因子、蛋白支架（scaffold）及功能性肽翻译模板。重点解析了circRNA在感染性疾病（病毒/细菌/真菌）、肿瘤免疫和自身免疫病中的时空表达特征，并探讨其作为诊断标志物和工程化治疗靶点的临床转化潜力，为免疫稳态失衡相关疾病提供创新干预策略。

　　

分子机制与生物发生

环状RNA（circRNA）通过反向剪接形成共价闭合环状结构，区别于线性RNA的5′端帽和3′端poly(A)尾特征。根据基因组来源可分为四类：内含子来源环状RNA（ciRNA）、外显子-内含子环状RNA（eiciRNA）、外显子环状RNA（ecircRNA）和基因间circRNA。其功能多样性体现在六种分子机制：作为microRNA（miRNA）的分子海绵或储存库，通过吸附miRNA调控靶基因表达；直接调控父本基因转录；作为蛋白支架（如结合RIG-I调控先天免疫）；招募蛋白质复合物（如促进STAT3磷酸化）；抑制线性mRNA翻译；通过m⁶A修饰或内部核糖体进入位点（IRES）编码功能性肽段。

感染免疫中的动态调控

病原体感染可诱导宿主circRNA表达重编程。汉坦病毒感染致人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中70种circRNA异常（65上调/5下调），SARS-CoV-2感染则通过circBACH1调控IL-6分泌。细菌感染中，结核分枝杆菌激活circRNA_103017/miR-128-3p轴促进炎症因子释放，而circRNA_0050463通过ceRNA机制增强铜绿假单胞菌清除。真菌感染如白色念珠菌通过circHIPK3/miR-381-3p/STAT3通路调控巨噬细胞极化。

免疫细胞发育与分化

circRNA在造血谱系中呈现阶段特异性表达。骨髓间充质干细胞（BMSC）成骨分化时5443种circRNA失调（3938上调），其中circ_33298通过吸附miR-214-3p促进BMP2信号传导。T细胞发育中，circRNA-CDYL通过m⁶A依赖翻译产生功能性肽段调控胸腺细胞选择。B细胞成熟阶段，circPICALM通过结合IGF2BP3稳定MYC mRNA驱动生发中心反应。

肿瘤免疫微环境

circRNA通过JAK/STAT和cGAS-STING等通路双向调控肿瘤进展。促瘤型circARSP91通过招募ILF3增强PD-L1转录促进免疫逃逸，而抑瘤型circFAM53B通过抑制NF-κB通路阻断M2型巨噬细胞极化。在代谢重编程中，circMYO10通过miR-370-3p/ACSL4轴促进铁死亡抵抗。

自身免疫病调控网络

类风湿关节炎（RA）患者外周血单个核细胞（PBMC）中circPTPN22下调通过miR-326-3p/TRAF6轴加重滑膜炎症。系统性红斑狼疮（SLE）中circIBTK通过阻断NLRP3炎症小体组装抑制树突细胞活化。多发性硬化症（MS）患者脑脊液内circ_0005402通过吸附miR-15b-5p保护血脑屏障完整性。

临床转化前景

诊断方面，hsa_circ_0045800可作为干燥综合征标志物，hsa_Circ_0072463预测脓毒症预后。治疗领域，工程化circRNA通过递送免疫检查点抑制剂（如CTLA-4模拟肽）或干扰促炎因子（如TNF-α）展现精准调控潜力。纳米载体递送circSTAT3抑制剂可逆转肿瘤相关巨噬细胞极化。

挑战与展望

当前circRNA研究面临体内递送效率低、脱靶效应和功能冗余等挑战。未来需开发组织特异性递送系统，结合单细胞测序解析circRNA细胞亚群特异性，并探索环状RNA疫苗在传染病防治中的应用。