综述：肿瘤血管生成微环境中的代谢作用机制

这篇综述系统阐述了肿瘤血管生成微环境（TME）中代谢重编程（Metabolic Reprogramming）与血管生成（Angiogenesis）的互作机制，重点解析了内皮细胞（ECs）的糖酵解（Glycolysis）、脂肪酸氧化（FAO）、谷氨酰胺代谢等通路如何通过HIF-1α/VEGF轴驱动肿瘤血管异常增生，并探讨了靶向代谢酶（如PKM2、GLS、CPT1a）的抗血管生成治疗策略。

　　

生理性血管生成

胚胎发育初期通过血管发生（Vasculogenesis）形成原始血管网络，随后由血管生成（Angiogenesis）主导扩展。成年后血管生成仅见于伤口愈合等特定场景，其核心是内皮细胞（ECs）在促血管因子（如VEGF-A、FGF-2）与抑制因子（如血栓孢素-1）的动态平衡下被激活。缺氧通过稳定HIF-1α上调VEGF表达，而VEGFR2介导的ERK/MAPK和PI3K/Akt通路驱动EC迁移增殖。EC表型可塑性表现为尖端细胞（Tip Cells）与茎干细胞（Stalk Cells）的分化，前者高表达DLL4-Notch信号引导血管定向生长。

病理性血管生成与肿瘤

肿瘤超过2mm³时会触发"血管生成开关"，其机制包括：①缺氧核心通过HIF-1α上调促血管因子；②肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌TGF-β等细胞因子；③EC基底膜降解依赖MMP-2/9的活化。肿瘤血管以渗漏、迂曲为特征，源于周细胞覆盖不全和VE-钙黏蛋白连接缺陷。值得注意的是，肿瘤可通过血管拟态（Vascular Mimicry）和血管共择（Vessel Co-option）逃避抗VEGF治疗。

代谢重编程的协同效应

糖酵解优势：即便在有氧条件下，肿瘤和EC仍依赖Warburg效应，PKM2核转位可促进VEGF分泌。乳酸通过MCT1进入EC后稳定HIF-1α，形成正反馈循环。

谷氨酰胺成瘾：GLS催化谷氨酰胺转化为α-酮戊二酸（α-KG）进入TCA循环，其抑制剂CB-839在临床试验中显示与化疗的协同效应。

脂代谢重构：CD36介导的脂肪酸摄取和CPT1a依赖的β-氧化为EC提供膜磷脂合成原料，抑制CPT1a可阻断血管分支。

核苷酸合成：PHGDH介导的丝氨酸-甘氨酸代谢轴通过一碳单位（One-Carbon Unit）支持嘌呤合成，靶向该通路可抑制EC增殖。

治疗策略与挑战

临床前研究显示，2-脱氧葡萄糖（2-DG）通过抑制N-糖基化阻断VEGFR2激活，而他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶影响EC迁移。但单药治疗易引发耐药，目前探索方向包括：

1. 代谢-免疫联合（如PD-1抑制剂+FAO抑制剂）

2. 血管正常化（如低剂量抗VEGF+二甲双胍）

3. 时空特异性给药（如响应肿瘤pH的纳米颗粒递送3-溴丙酮酸）

未来展望

亟待解决的关键问题包括：EC亚群代谢异质性图谱、胞外囊泡（EVs）介导的代谢重编程机制，以及如何利用代谢影像组学（如¹⁸F-FDG-PET）预测治疗响应。新假说提示，靶向EC特异性转运体（如SLC2A5介导的果糖代谢）或能克服当前治疗瓶颈。