自组装纳米沙利霉素通过内质网应激介导的肿瘤干细胞性抑制实现高效癌症免疫治疗

本文推荐一种创新型内质网（ER）靶向纳米平台DTSS NPs，通过共装载沙利霉素（SAL）、胸腺五肽（TP5）和光疗剂s-780，协同抑制肿瘤干细胞性并激活cGAS-STING通路。该平台显著提升药物生物利用度，通过ER应激下调PD-L1表达并促进T细胞增殖，为克服肿瘤免疫逃逸提供新策略。

　　

Highlight

本研究创新性地开发了基于沙利霉素（SAL）的内质网（ER）应激纳米诱导剂（DTSS NPs），通过自组装技术整合胸腺五肽（TP5）和ER靶向光疗剂s-780，并采用DSPE-PEG-生物素进行表面修饰。该纳米平台不仅解决了SAL和TP5的水溶性难题，更通过三重机制增强抗肿瘤免疫：1）SAL协同s-780诱导的ER应激有效抑制肿瘤干细胞特性；2）光热效应触发的ROS风暴激活cGAS-STING天然免疫通路；3）TP5促进T淋巴细胞分化，实现"冷肿瘤"向"热肿瘤"的转化。

Materials

实验采用DMEM培养基和胎牛血清（FBS），所有流式细胞仪和抗体信息详见附表（支持信息）。抗体稀释比例分别为免疫印迹1:1000、免疫荧光1:200、免疫组化1:200。

Preparation and Characterization of DTSS NPs

通过磺化反应将IR780与对甲苯磺酰胺偶联制备s-780（图S1a），经¹H NMR和质谱验证（图S1b-c）。采用薄膜水化法将s-780与SAL共组装，再与TP5形成TSS核心，最后用DSPE-PEG₂₀₀₀-生物素包覆完成DTSS构建。该纳米粒呈现136.7 nm的均匀粒径（PDI=0.21）和+28.4 mV电位，在酸性环境中展现智能释药特性。

Conclusion

DTSS NPs通过创新性的"ER应激-免疫激活-干细胞抑制"三联作用模式，显著抑制肿瘤转移和复发。该研究为克服肿瘤干细胞介导的免疫治疗抵抗提供了突破性解决方案，其模块化设计思路可拓展至其他难溶性药物的递送系统开发。